Наследственные нарушения обмена веществ. Врожденная дисфункция коры надпочечников

04 Мая в 14:55 2674 0


Врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН) представляет собой группу наследственных по аутосомно-рецессивному типу нарушений синтеза кортикостероидов.

Термины «врожденная дисфункция коры надпочечников» и «адреногенитальный синдром» (АГС) нельзя считать синонимами, т.к. АГС подразумевает патологические изменения наружных половых органов из-за нарушения выработки гормонов надпочечников, что происходит и при других заболеваниях, например при вирилизирующих опухолях.

Эпидемиология

У европейцев распространенность дефицита фермента 21-гидроксилазы (Р450с21-гидроксилазы) составляет около 1:11 X 900, при этом 2/з приходится на сольтеряющую форму синдрома. У эскимосов Аляски распространенность заболевания составляет 1:282.

Классификация

В соответствии с дефектом того или иного фермента, участвующего в синтезе стероидных гормонов, в настоящее время описаны 5 основных форм ВДКН.

Более 90% случаев приходится на долю заболевания, обусловленного дефицитом фермента 21-гидро-ксилазы. Эта форма ВДКН имеет 3 варианта недостаточности фермента:
■ сольтеряющий;
■ вирильный;
■ неклассический (постпубертатный).

Два первых варианта будут рассмотрены ниже.

Этиология

Ген, ответственный за синтез 21-гидроксилазы, расположен в коротком плече 6-й хромосомы в зоне, соответствующей главному комплексу гистосовместимости III класса.

Патогенез

При полной утрате активности гена 21-гидроксилазы нарушается синтез как глюкокортикоидов, так и минералокортикоидов и развивается сольтеряющий вариант синдрома, который обусловливает необходимость в начале лечения уже в неонатальном периоде.

При сохранении умеренной активности 21-гидроксилазы минералокортикоидная недостаточность не развивается, изменяется направление синтеза кортикостероидов в сторону андрогенов. Развивается гиперандрогения надпочечниковой природы (вирильная форма).

Клинические признаки и симптомы

Вирильная форма ВДКН (при дефиците 21-гидроксилазы у новорожденных) характеризуется начавшейся внутриутробно гиперандрогенией уже с ранних стадий развития плода. У новорожденных девочек имеется гермафродитическое строение наружных гениталий (гипертрофия клитора или пенисообразный клитор с перемещением наружного отверстия уретры на его головку, мошонкообразные половые губы). У генотипических мальчиков как с вирильной, так и с сольтеряющей формой ВДКН отмечается увеличение пениса и гиперпигментация мошонки. Для новорожденных с этой формой ВДКН характерны плотные кости черепа, малые размеры родничков, гиперпигментация за счет хронического избытка адренокортикотропного гормона (АКТГ). Осложнения в родах и гипоксия повышают риск развития острой надпочечниковой недостаточности (ОНН) у таких больных.

При сольтеряющем варианте ВДКН (полной утрате активности 21-гидрокси-лазы помимо симптомов вирилизации) с 1—4-й недели жизни развиваются симптомы ОНН: нарастающая адинамия, снижение массы тела, срыгивания, рвота фонтаном, диарея, полиурия, переходящая в олигурию и анурию, дегидратация, артериальная гипотония, глухость сердечных тонов, цианоз. Без лечения дети умирают в возрасте 1—3 месяца жизни.

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования

Генетические исследования:
■ исследование полового хроматина и кариотипа (у девочек).

Лабораторные исследования:
■ повышение экскреции 17-кетостерои-дов с мочой (более 1 мг/сут);
■ снижение экскреции 17-оксикетостероидов с мочой (менее 0,2 мг/сут);
■ снижение уровня кортизола в крови (менее 100 нмоль/л);
■ повышение уровня 17-гидроксипрогестерона в крови (более 15 ммоль/л);
■ повышение уровня АКТГ в крови (более 15 ммоль/л);
■ повышение активности ренина в плазме крови (более 10 нмоль/л/ч).

При сольтеряющей форме ВДКН также выявляются:
■ гиперкалиемия;
■ гипонатриемия;
■ гипохлоремия;
■ повышение   гематокритного числа крови;
■ гипогликемия.

Инструментальные методы исследования; помимо генетических, гормональных и биохимических исследований рекомендуется проводить:
■ ЭКГ;
■ УЗИ надпочечников;
■ КТ или МРТ надпочечников для исключения опухоли;
■ мониторинг уровня АД.

Случаи АГС в семейном анамнезе служат показанием к проведению пренатального скрининга на ВДКН. При установлении этого диагноза показана пренатальная терапия дексаметазоном, который проникает через плаценту.

Дифференциальный диагноз

Сольтеряющая форма ВДКН у девочек при наличии типичной клинической картины и выявлении женского полового хроматина не требует дифференциальной диагностики.


У мальчиков следует исключить инфекционные заболевания ЖКТ, пилоростеноз, сепсис.

Клинические рекомендации

Выбор ЛС для лечения ОНН не зависит от причины, ее вызвавшей.

Заместительная гормональная терапия

Гидрокортизон в/в или в/м
10—15 мг/кг/сут, 2—3 сут или
Преднизолон в/в капельно 2—7,5 мг/кг/сут, 2—3 сут
+
I Дезоксикортон в/м 0,3—0,5 мг/кг 1 раз
в 1—2 сут, 2—3 сут. 

В первые 1—3 дня терапии целесообразно равномерное распределение дозы всех ЛС в течение суток (применяют микроструйное введение); при более легком течении ОНН половину суточной дозы вводят в/в, а остальную часть в/м равными частями с интервалом в 2—3 ч либо всю суточную дозу вводят в/м с интервалом в 2—4 ч.

На 2—3-и сутки дозу ГКС (гидрокортизон или преднизолон) и минералокортикоидных ЛС (дезоксикортон) снижают на 30—50% и вводят с интервалом в 4—6 ч, а затем переходят на поддерживающую терапию:
Кортизон внутрь 25—50 мг/м2/сут
(12—15 мг/сут) в 3—4 приема, пожизненно.

Регидратация

Глюкоза, 10% р-р, в/в, объем инфузии определяют в зависимости от степени дегидратации и продолжающейся потери жидкости, лечение продолжают до стабилизации криза
±
Натрия хлорида изотонический р-р в/в, объем инфузии определяют в зависимости от степени дегидратации и продолжающейся потери жидкости, лечение продолжают до стабилизации криза. Растворы вводятся в соотношении 1:1; в отсутствие гипонатриемии вводят только 10% раствор глюкозы.

Коррекция метаболического ацидоза

Натрия гидрокарбонат, 4% р-р, в/в (растворить в 5% р-ре глюкозы 1:1; 1/2р-ра вводят струйно, 1/2р-ра — капельно в течение 30— 40 мин), объем инфузии (в мл) рассчитывают по формуле: ВЕ Xмассу тела ребенка (в кг)/4, лечение продолжают до нормализации показателей КОС.

Терапия при явлениях сосудистого шока

Применяют кардиотоники:
Допамин в/в 2 мкг/кг/мин (у детей с массой тела более 1500 г) или 1 мкг/кг/мин (у детей с массой тела менее 1500 г), при необходимости повышая дозу до 6 — 10 мкг/кг/мин, индивидуально определяют длительность терапии и осуществляют дальнейший подбор дозы (дозу следует повышать постепенно под контролем АД и ЧСС)
±
Добутамин в/в 2 мкг/кг/мин (у детей с массой тела более 1500 г) или 1 мкг/кг/мин (у детей с массой тела менее 1500 г), при необходимости повышая дозу до 6 — 10 мкг/ кг/мин, индивидуально определяют длительность терапии и осуществляют дальнейший подбор дозы (дозу следует повышать постепенно под контролем АД и ЧСС).

Оценка эффективности лечения

Критерии эффективности терапии: купирование ОНН (нормализация АД, достаточная гидратация, прекращение срыгиваний, рвоты, полиурии, диареи, тахикардии, нормализация КЩС крови).

Осложнения и побочные эффекты лечения

Симптомы передозировки ГКС при неправильном подборе их дозы.

Ошибки и необоснованные назначения

■ Проведение гормональной терапии без контроля уровня АД.
■ Избыточное введение жидкости при инфузионной терапии.
■ Избыточное введение изотонического раствора хлорида натрия.
■ Отсутствие контроля уровня электролитов в крови каждые 8—12 ч.
■ Отсутствие контроля динамики массы тела 2 р/сут.
■ Применение минералокортикоидных ЛС при артериальной гипертонии.

Прогноз

Прогноз лечения ВДКН зависит от сроков постановки диагноза, начала и адекватности терапии.

При сольтеряющей форме ВДКН прогноз неблагоприятный.

В.И. Кулаков, В.Н. Серов
Похожие статьи
показать еще
 
Клиническая фармакология