КФ средств для лечения заболеваний в акушерстве и гинекологии. Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов

24 Апреля в 13:21 2381 0


Данная группа ЛС имеет целый ряд названий: антиэстрогены, частичные агонисты эстрогеновых рецепторов,  тканеспецифичные агонисты эстрогеновых рецепторов, однако наиболее точно с фармакологических позиций называть эти ЛС селективными модуляторами  эстрогеновых рецепторов (СМЭР). По химической структуре современные ЛС можно разделить на производные трифенилэтилена (тамоксифен, торемифен, кломифен) и производные бензотиофена (ралоксифен). В настоящее время целый ряд новых ЛС из этой группы проходят клинические испытания, поэтому в ближайшем будущем возможно их внедрение в широкую практику.

Механизм действия и фармакологические эффекты

СМЭР конкурентно ингибируют связывание эндогенных или экзогенных эстрогенов с их рецепторами. Каждый СМЭР оказывает определенное тканеспецифичное действие, которое является результатом сложных конформационных изменений комплекса СМЭР — эстрогеновый рецептор с участием определенных кофакторов и корепрессоров, что в каждой конкретной ткани обусловливает агонистическое или антагонистическое действие СМЭР (табл. 3.1).

Кломифен антагонистически действует на эстрогеновые рецепторы гипоталамо-гипофизарной области, в результате чего за счет механизма отрицательной обратной связи происходит увеличение секреции ФСГ и ЛГ, при этом частота пульсации гонадотропинов сохраняется прежней. Возможно, кломифен также увеличивает секрецию гипоталамусом гонадотропин-рилизинг-гормона. В результате нормализуется фолликулогенез в яичниках и происходит овуляция.

Ралоксифен оказывает выраженное антирезорптивное действие на костную ткань, за счет чего существенно снижает частоту переломов позвонков. Помимо этого ралоксифен, как тамоксифен и торемифен, снижает уровень липопротеидов низкой плотности и общего холестерина, хотя уровень липопротеинов высокой плотности при этом не повышается.

Таблица 3.1. Взаимодействие селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов с эстрогеновыми рецепторами в различных тканях по данным экспериментальных исследований (по H.U. Bryant, 2002, с изменениями)
Взаимодействие селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов с эстрогеновыми рецепторами в различных тканях по данным экспериментальных исследований

Фармакокинетика

Препараты СМЭР хорошо всасываются при приеме внутрь, однако за счет эффекта первого прохождения через печень абсолютная биодоступность ралоксифена составляет лишь 2%. В течение первых 7—14 ч тамоксифен активно распределяется в организме, преимущественно в ткани молочной железы и эндометрии. Благодаря энтерогепатической рециркуляции и большему связыванию с белками плазмы тамоксифен, торемифен и кломифен значительно в большей степени сохраняются в организме по сравнению с ралоксифеном. Метаболизм СМЭР осуществляется в печени. СМЭР и их метаболиты выводятся преимущественно через кишечник.

Место в терапии

Тамоксифен является одним из наиболее часто назначаемых ЛС при лечении рака молочной железы (РМЖ). Препарат наиболее эффективен в отношении карцином, содержащих эстрогеновые рецепторы. Тамоксифен используют как в качестве адъювантной терапии после мастэктомии, так и в качестве паллиативной терапии у пациентов на поздних стадиях РМЖ. Однако при приеме тамоксифена более 5 лет его эффективность снижается из-за развития резистентности.


Показанием к назначению торемифена обычно служит РМЖ на поздних стадиях у женщин в постменопаузе, если опухоль содержит эстрогеновые рецепторы.

Кломифен широко применяется для индукции овуляции у женщин с ановуляторным бесплодием. По сравнению с другими индукторами овуляции кломифен обладает рядом преимуществ: низкая стоимость, прием внутрь, отсутствие необходимости строгого наблюдения за пациенткой во время применения ЛС. Однако побочные эффекты, связанные с антиэстрогенным действием на другие системы органов, затрудняют прием препарата. Использование кломифена целесообразно только при сохраненной эндогенной продукции гонадотропинов и эстрогенов. В связи с этим кломифен не следует использовать для лечения бесплодия у пациенток с гипогонадотропным гипогонадизмом.
Наиболее часто кломифен используют для лечения бесплодия у женщин с синдромом поликистозных яичников. Кломифен показан при небольшой длительности заболевания у молодых женщин с достаточным уровнем эстрогенов (эстрадиол более 150 пмоль/л) и невысоким уровнем ЛГ (менее 15 МЕ/л). Проводят подряд не более 3 курсов лечения кломифеном, причем дозы обычно не превышают 100 мг/сут. В последнее время предпочтение отдается комбинированной терапии кломифеном и метформином.

Ралоксифен показан для профилактики и лечения постменопаузального остеопороза. Однако из-за более слабого антирезорптивного действия по сравнению с эстрогенами или бифосфонатами ЛС рекомендуют использовать лишь при непереносимости бифосфонатов и в отсутствие показаний к заместительной гормональной терапии препаратами эстрогенов.

Побочные эффекты и предостережения

Все СМЭР провоцируют развитие различных вазомоторных реакций, характерных для гипоэстрогеновых состояний. Наиболее частой жалобой пациенток в этом случае являются «приливы».

При приеме СМЭР увеличивается риск развития тромбозов глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии.

При длительном приеме тамоксифена и торемифена, в отличие от ралоксифена, повышается риск развития гиперплазии и рака эндометрия.

При использовании тамоксифена незначительно увеличивается риск развития саркомы матки, яичниковых кист, а также частота возникновения катаракты.

В результате индуцированной кломифеном овуляции приблизительно в 8% случаев наблюдается многоплодная беременность, хотя синдром гиперстимуляции яичников развивается редко. При использовании кломифена более 12 месяцев повышается риск развития рака яичников.

Для ралоксифена характерно также возникновение судорог икроножных мышц.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к ЛС или его компоненту; беременность и лактация; выраженные нарушения функции печени. Кломифен противопоказан также при бесплодии, обусловленном гипопитуитаризмом или гиперпролактинемией.

В.И. Кулаков, В.Н. Серов
Похожие статьи
показать еще
 
Клиническая фармакология