КФ средств для лечения заболеваний в акушерстве и гинекологии. Бисфосфонаты

24 Апреля в 14:31 1204 0


Свое название эта группа ЛС получила благодаря наличию в химической структуре атома углерода, связанного с двумя атомами фосфора (негидролизируемая связь Р—С—Р). По своей структуре бисфосфонаты схожи с эндогенным пирофосфатом; они способны активно связываться с кристаллами гидроксиапатита костной ткани.

Первым ЛС, внедренным в клиническую практику, стал этидронат. Вместе с клодронатом и тилудронатом они составили I поколение бисфосфонатов. Первоначально бисфосфонаты использовали лишь для лечения болезни Педжета (деформирующий остеит), а также гиперкальциемии опухолевой этиологии. Однако затем антирезорбтивное действие бисфосфонатов нашло применение при лечении остеопороза. В настоящее время все большее распространение получает новое поколение бисфосфонатов, содержащих атом азота, — так называемые аминобисфосфонаты (алендронат, ризедронат и др.).

Механизм действия и фармакологические эффекты

Механизм действия бисфосфонатов основан на том, что они тормозят резорбтивную активность остеокластов. Метаболизм ЛС I поколения (этидронат, клодронат и тилудронат) происходит с образованием соединений, которые являются аналогами АТФ. Эти соединения накапливаются в остеокластах и нарушают их функцию. Аминобисфосфонаты действуют иначе: они не подвергаются метаболизму, тем не менее путем ингибирования фарнезилпирофосфатазы и других этапов метаболизма мевалоната нарушают дифференцировку предшественников остеокластов, а также стимулируют их апоптоз. Таким образом, присутствие атома азота в боковой цепи молекулы бисфосфоната существенно повышает антирезорбтивные способности ЛС.

Под действием бисфосфонатов увеличивается число остеобластов в губчатом веществе и кортикальном слое кости, восстанавливается объем остеоидной ткани и увеличивается объем губчатого вещества кости. В результате снижается уровень маркеров костной резорбции, повышается минеральная плотность костной ткани (МПКТ) и снижается риск возникновения переломов.

Фармакокинетика

Бисфосфонаты плохо всасываются в ЖКТ; пища еще в большей степени уменьшает абсорбцию, поэтому при использовании ЛС в виде таблеток их следует принимать натощак не менее чем за 30 мин до еды, запивая при этом обычной питьевой водой (1 стакан). В связи с плохой всасываемостью в ЖКТ нередко применяют растворы бисфосфонатов для в/в введения. Выведение бисфосфонатов осуществляется в 2 фазы: первая — быстрая (обычно несколько часов) и вторая — медленная (несколько дней, а у некоторых ЛС несколько лет). Вторая фаза выведения связана с медленным высвобождением ЛС из костей. Бисфосфонаты не подвергаются метаболизму, поэтому выводятся с мочой практически в неизмененном виде (табл. 11.1).

Место в терапии

Показанием к лечению бисфосфонатами считают остеопороз с высокой костной резорбцией. Наиболее часто бисфосфонаты (алендронат и ризедронат) используют для лечения остеопороза в постменопаузе. Результаты крупных плацебо-контролируемых исследований свидетельствуют, что алендронат у женщин в постменопаузе существенно увеличивает МПКТ по сравнению с плацебо, а также снижает звонков (почти на 50%) и переломов другой локализации. Оптимальное подавление костной резорбции и увеличение МПКТ при минимальных побочных эффектах достигается на фоне приема алендроната в дозе 10 мг/сут или 70 мг 1 р/нед. Помимо алендроната, к ЛС выбора для лечения остеопороза в постменопаузе относится ризедронат, эффективность которого также подтверждена в многочисленных крупных плацебо-контролируемых исследованиях. Другие бисфосфонаты (этидронат, тилудронат, памидронат, ибандронат и золедронат) редко применяются для лечения остеопороза в постменопаузе (обычно при непереносимости алендроната и ризедроната).


Поскольку антирезорбтивное действие эстрогенов обусловлено принципиально другими механизмами, то сочетанное применение бисфосфонатов и эстрогенов еще более эффективно для лечения остеопороза в постменопаузе.

Исследования, проведенные на основе принципов доказательной медицины, убедительно продемонстрировали пользу бисфосфонатов для профилактики остеопороза в постменопаузе. Как правило, с этой целью используют алендронат или ризедронат в дозе 5 мг/сут.
Кроме того, бисфосфонаты с успехом применяются при ювенильном, глюкокортикоидном и иммобилизационном остеопорозе, а также при остеопорозе у мужчин.

Таблица 11.1. Некоторые фармакокинетические параметры бисфосфонатов
Некоторые фармакокинетические параметры бисфосфонатов

Бисфосфонаты являются ЛС выбора для лечения болезни Педжета (деформирующий остеит), а также гиперкальциемии опухолевой этиологии. Как правило, при болезни Педжета применяют этидронат, тилудронат, алендронат, памидронат и ризедронат. При гиперкальциемии опухолевой этиологии обычно рекомендуются этидронат, клодронат, ибандронат, памидронат и золедронат. Бисфосфонаты могут использоваться и при гиперкальциемии иной этиологии (например, при гиперпаратиреозе).

Побочные эффекты и предостережения

ЛС в большинстве случаев хорошо переносятся, побочные эффекты редко заставляют отказаться от терапии. При приеме внутрь иногда возникают боли в эпигастральной области, у некоторых больных — запор, диарея, метеоризм, дисфагия.

При в/в введении памидроната, алендроната и ибандроната возможно повышение температуры тела, иногда — гриппоподобный синдром (лихорадка, озноб, боли в костях и мышцах).

У некоторых пациентов отмечаются бессимптомные гипофосфатемия и гипокальциемия. В связи с этим рекомендуется принимать совместно с бисфосфонатами препараты кальция и витамина D. Могут возникать различные кожные реакции (сыпь, эритема), а также головная боль, миалгии.

Очень редко развиваются побочные реакции органа зрения (боль, нарушение зрения, конъюнктивиты, увеиты, склериты).

Противопоказания

К противопоказаниям к назначению бисфосфонатов относятся беременность и лактация, выраженные нарушения функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин), повышенная чувствительность к бисфосфонатам.

В.И. Кулаков, В.Н. Серов
Похожие статьи
показать еще
 
Клиническая фармакология