КФ средств для лечения заболеваний в акушерстве и гинекологии. Антагонисты гонадотропин-рилизинг гормона

24 Апреля в 13:39 1511 0


К антагонистам ГнРГ относятся цетрореликс и ганиреликс. Они являются циклическими синтетическими  декапептидами и структурно различаются по аминокислотному составу, а вследствие различных фармакокинетических свойств — и по продолжительности действия.

Механизм действия и фармакологические эффекты

Цетрореликс и ганиреликс конкурентно связываются рецепторами ГнРГ на мембране клеток гипофиза и вызывают зависимое от дозы торможение секреции ЛГ и ФСГ гипофизом. Угнетение секреторной функции гипофиза начинается фактически сразу после введения ЛС без предварительного повышения синтеза и секреции гонадотропинов. В этом заключается отличие действия этих ЛС от действия агонистов ГнРГ.

У женщин ЛС вызывают задержку подъема уровня ЛГ и, следовательно, тормозят овуляцию.

Антогонисты ГнРГ при п/к введении могут вызывать высвобождение гистамина в месте инъекции, что обусловливает местные аллергические реакции.

Фармакокинетика

При п/к введении цетрореликса в однократных дозах (от 250 мкг до 3 мг), так же как и при ежедневном введении в течение 14 дней, отмечается линейная фармакокинетика. Максимальная концентрация составляет 4,17—5,92 нг/мл, биодоступность — около 85%. При п/к введении ганиреликса максимальная концентрация в плазме крови регистрируется в первые часы после однократного введения 250 мкг и составляет около 15 нг/мл, биодоступность составляет 91%.

Объем распределения цетрореликса составляет 1,1 л/кг, 85% ЛС связывается с белками крови. При повторных введениях ганиреликса в дозе 250 мкг/сут равновесная концентрация достигается в течение 2— 3 дней и составляет около 600 мкг/мл. Ганиреликс не связывается с белками плазмы крови. Метаболизм ЛС осуществляется путем гидролиза пептидазами.

Общий плазменный и почечный клиренс цетрореликса составляет соответственно 1,2 и 0,1 мл/мин/кг.

Период полувыведения после п/к введения — 30 ч. Около 4% ЛС выделяется в неизмененном виде с мочой. Период полувыведения ганиреликса составляет примерно 13 ч, а общий клиренс — 2,4 л/ч. Препарат выводится в виде метаболитов с калом (около 75%) и в неизмененном виде с мочой (около 22%).

Место в терапии

Цетрореликс и ганиреликс используют для предотвращения преждевременной овуляции при контролируемой стимуляции яичников с последующим получением яйцеклеток в рамках вспомогательных репродуктивных технологий. Лечение проводят под ультразвуковым контролем размеров фолликулов и при регулярном определении уровня эстрогенов в плазме крови.

Цетрореликс вводят п/к по 0,25 мг в нижнюю часть брюшной стенки, в область вокруг пупка (во избежание появления местного раздражения при повторном ежедневном введении необходимо выбирать различные участки этой области) 1 р/сут через каждые 24 ч утром или вечером (если пропущено время очередного введения, инъекцию можно сделать в любое другое время суток). Лечение начинают на 5—6-й день стимуляции яичников гонадотропинами и продолжают в течение всего периода лечения гонадотропинами, включая день наступления овуляции.

Цетрореликс в дозе 3 мг следует вводить однократно на 7-й день стимуляции яичников гонадотропинами (приблизительно через 132—144 ч после начала проведения стимуляции). После однократного введения цетрореликса в дозе 3 мг действие препарата продолжается не менее 4 дней. Если на 5-й день после введения цетрореликса в дозе 3 мг рост фолликулов не позволяет провести индукцию овуляции, следует дополнительно вводить по 0,25 мг цетрореликса 1 р/сут, включая день введения овуляторной дозы хорионического гонадотропина (ХГ).


Ганиреликс в дозе 250 мкг начинают вводить на 6-й день стимуляции рекомбинантным ФСГ в рамках контролируемой стимуляции яичников, которая может быть начата на 2-й или 3-й день менструального (менструальноподобного) цикла. Индивидуальным критерием назначения ганиреликса является достижение наиболее крупными фолликулами диаметра 14 мм.

Ганиреликс следует вводить п/к. Ганиреликс и препараты ФСГ должны вводиться приблизительно в одно и то же время. ЛС нельзя смешивать в одном шприце, и для их введения необходимо выбирать разные участки тела.

Ежедневное применение ганиреликса должно продолжаться до момента образования достаточного числа преовуляторных фолликулов. Средняя продолжительность применения ганиреликса составляет 5 дней. Окончательное созревание фолликулов может быть инициировано путем введения ХГ.

Интервал между инъекциями ганиреликса, как и время между последней его инъекцией и инъекцией ХГ, не должен превышать 30 ч, иначе возможно преждевременное достижение максимальной секреции ЛГ. Таким образом, при введении ганиреликса по утрам его применение должно быть продолжено и в день индукции овуляции (введение ХГ). При введении ганиреликса по вечерам последняя его инъекция должна быть сделана вечером того дня, который предшествует индукции овуляции ХГ.

Побочные эффекты и предостережения

Местные реакции: возможны слабые и преходящие покраснение, зуд, припухлость.

Системные реакции: возможны тошнота, головная боль, головокружение, слабость, недомогание; в единичных случаях сильный зуд.
При стимуляции яичников гонадотропинами может наблюдаться синдром гиперстимуляции яичников, который характеризуется болями внизу живота, отечностью рук или ног, затруднением дыхания, увеличением массы тела, уменьшением количества выделяемой мочи, поносом, тошнотой, рвотой; синдром может иметь угрожающие жизни последствия. При применении антагонистов ГнРГ риск развития синдрома гиперстимуляции яичников ниже, чем при применении агонистов ГнРГ.

С особой осторожностью следует назначать эти ЛС пациенткам с симптомами аллергии. Не рекомендуется назначение пациенткам с тяжелыми аллергическими реакциями, т.к. клинический опыт применения антагонистов ГнРГ такими пациентками отсутствует.

Противопоказания

Противопоказаниями к использованию антагонистов ГнРГ являются почечная и печеночная недостаточность, постменопауза, беременность, лактация, повышенная чувствительность к цетрореликсу и ганиреликсу, маннитолу.

В.И. Кулаков, В.Н. Серов
Похожие статьи
показать еще
 
Клиническая фармакология