Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура и беременность

01 Мая в 9:15 4010 0


Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИПТП, болезнь Верльгофа) — заболевание аутоиммунной природы, вызываемое одним или более антитромбоцитарными антителами (АТ-АТ) и/или циркулирующими иммунными комплексами (ЦИК), обычно воздействующими на мембранные гликопротеиновые структуры тромбоцитов и вызывающими разрушение их клетками ретикулоэндотелиальной системы.

Симптомы ИПТП описал еще Гиппократ, но только в 1735 г. П.Г. Верльгоф выделил ИПТП как самостоятельную нозологическую единицу и описал ее как «болезнь пятнистых геморрагий» у молодых женщин. Он также описал случаи спонтанного и полного выздоровления. А почти через 150 лет было доказано, что причиной геморрагий при болезни Верльгофа является уменьшение количества тромбоцитов в циркулирующей крови.

Эпидемиология

По опубликованным данным, распространенность ИПТП среди взрослых колеблется от 1 до 13на 100 000 человек. Среди больных преобладают женщины в соотношении 4:1, а в репродуктивном возрасте это соотношение возрастает до 9:1.

ИПТП наиболее часто (в 40% случаев) является причиной геморрагического синдрома как в гематологической, так и акушерской практике.

Классификация

По течению выделяют острые (продолжающиеся менее 6 месяцев) и хронические формы ИПТП. Последние подразделяют на варианты:
■ с редкими рецидивами;
■ с частыми рецидивами;
■ с непрерывно рецидивирующим течением.

У большинства (80—90%) беременных наблюдается хроническая форма ИПТП, у 10% острая форма.

По периоду болезни выделяют обострение (криз), клиническую компенсацию (отсутствие проявлений геморрагического синдрома при сохраняющейся тромбоцитопении) и клинико-гематологическую ремиссию.

Этиология

Выявить явные причины возникновения заболевания, как правило, не представляется возможным. Предполагается сочетанное воздействие факторов окружающей среды, таких как стресс, фотосенсибилизация, радиация, нерациональное питание и др., а также генетических и гормональных. По данным некоторых авторов, в развитии ИПТП немаловажную роль играет наследственная предрасположенность — передаваемая по аутосомно-доминантному типу качественная неполноценность тромбоцитов. Пусковым механизмом ИПТП, возможно, является активация вирусов.

Патогенез

Для ИПТП характерна повышенная деструкция тромбоцитов вследствие образования антител к их мембранным антигенам. Результаты некоторых исследований доказывают связь с HLA-системой, дефицитом IgG-2, аномальными компонентами комплемента, особенно С4. Среди конкретных механизмов болезни доказано влияние иммунных нарушений Т-клеточной системы и продукции цитокинов, которые принимают участие в активации и дифференциации В-лимфоцитов в антителопродуцирующие клетки. Последнее ведет к гиперпродукции различных антител, аутоантител и образованию ЦИК, которые, откладываясь на базальных мембранах тромбоцитов, вызывают их повреждение; это приводит к высвобождению новых антигенов, к которым формируются новые антитела и иммунные комплексы, создавая, таким образом, порочный круг.

Клинические признаки и симптомы

Заболевание обычно характеризуется внезапным появлением геморрагического синдрома по микроциркуляторному типу у больной, которая в других отношениях абсолютно здорова. Геморрагический синдром обычно представлен:
■ кожными геморрагиями (петехии, пурпура, экхимозы);
■ кровоизлияниями в слизистые оболочки;
■ кровотечениями из слизистых оболочек (носовые, десневые, из лунки удаленного зуба, маточные, реже — мелена, гематурия).

При физикальном обследовании, кроме геморрагического синдрома, другие синдромы поражения (интоксикация, лимфаденопатия, гепатоспленомегалия) не выявляются.

ИПТП протекает, как правило, хронически, характеризуется постепенным началом, длительным рецидивирующим течением, относительной устойчивостью к большинству методов лечения.

Обострение ИПТП возникает чаще во время беременности, причем в первой ее половине, реже — после окончания беременности (как после родов, так и после абортов и, как правило, не в первые дни, а через 1—2 месяца после окончания беременности). Снижение частоты обострений ИПТП во II и III триместрах беременности, вероятно, объясняется повышением уровня глюкокортикоидов в крови и продолжительности их циркуляции в материнском организме в эти периоды гестации из-за замедления метаболизма, а также физиологической повышенной готовностью организма к тромбообразованию и повышением активности плазменных факторов свертывания крови.

Основными факторами, определяющими риск возникновения обострения во время беременности, являются:
■ наличие к моменту зачатия признаков активности (клинической и гематологической) тромбоцитопенического процесса;
■ предшествующая неадекватная терапия ИПТП;
■ активация вирусной инфекции;
■ наличие очагов хронической инфекции в организме беременной.

При клинических и гематологических признаках активности болезни в момент зачатия риск обострения возрастает до 45%, тогда как при наступлении беременности на фоне полной ремиссии обострение ИПТП возникает в 12% случаев. Спленэктомия, произведенная до беременности, значительно улучшает прогноз заболевания у матери, и, как правило, у 60% таких больных обострения болезни не происходит.

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования

Диагностика ИПТП основывается на клинической картине и установленных лабораторных критериях, отражающих повышенную продукцию и усиленный распад тромбоцитов, включая:
■ клинические проявления остро возникающей кровоточивости кожи и слизистых оболочек;
■ снижение количества тромбоцитов в периферической крови;
■ отсутствие изменений костного мозга с нормальным или увеличенным количеством мегакариоцитов (при анализе миелограммы);
■ наличие свободных или связанных АТ-АТ и ЦИК.

Между числом тромбоцитов и клинической симптоматикой заболевания существует взаимосвязь:
■ при числе тромбоцитов более 50 X 109/л заболевание протекает бессимптомно;
■ при числе тромбоцитов от 30 X 109/л до 50 X 109/л у больных наблюдается склонность к образованию кровоподтеков при малейшей травме;
■ при числе тромбоцитов от 10 X 109/л до 30 X 109/л отмечаются спонтанные кровоизлияния и меноррагии, удлиняется время кровотечения после повреждения;
■ при числе тромбоцитов менее 10 X 109/л появляются кровотечения из слизистых оболочек (носовые, десневые, желудочно-кишечные, мочеполовые), высок риск развития внутричерепных кровоизлияний.

Научно обоснованных данных о точности и достоверности диагностических тестов, применяемых при ИПТП, мало. Как правило, для постановки окончательного диагноза необходимо подтвердить наличие изолированной тромбоцитопении и исключить другие возможные ее причины, анализируя данные анамнеза, объективного обследования, результаты клинического анализа крови и мазка периферической крови. Данных о прогностической значимости или эффективности дополнительных методов исследования (например, выявление анти-ДНК, антикардиолипиновых антител и АТ-АТ, проба Кумбса, уровни иммуноглобулинов) в типичных случаях ИПТП нет.

В миелограмме при ИПТП изменений не отмечается, выявляется нормальное или повышенное количество мегакариоцитов, что доказывает тромболитический характер тромбоцитопении. В связи с этим исследование костного мозга необходимо проводить лишь при наличии симптомов, указывающих на возможность другого диагноза: снижение массы тела, боли в костях, гепатоспленомегалия, лимфаденопатия, хроническое течение болезни в сочетании с анемией, лейкопенией или лейкоцитозом. Аспирация костного мозга является обязательной для тех больных, которым показана терапия ГКС. Поскольку вирусы ветряной оспы, кори, краснухи, ЦМВ, вирус Эпштейна—Барр (ВЭБ), парвовирус типа В19 могут вызвать ИПТП, должно проводиться тестирование на эти инфекции, особенно в случае хронической ИПТП.

Дифференциальный диагноз

Дифференциальная диагностика проводится со следующими заболеваниями:
■ лейкозом;
■ апластической анемией;
■ гемолитико-уремическим синдромом;
■ синдромом Вискотта—Олдрича;
■ анемией Фанкони;
■ TAR-синдромом (тромбоцитопения с отсутствием лучевой кости);
■ тромботической тромбоцитопенической пурпурой;
■ системной красной волчанкой;
■ синдромом Казабаха—Меррита;
■ аномалиями Мея—Хеглина, Бернара— Сулье;
■ синдромом Фишера;
■ миелодиспластическим синдромом;
■ ВИЧ-инфекцией;
■ вирусными инфекциями (ЦМВ, ВЭБ, парвовирус типа В19).

Необходимо также исключить факторы, способные вызывать вторичную тромбоцитопению или увеличение селезенки (антифосфолипидный синдром, лимфолейкоз, миелодисплазия, аутоиммунный тиреоидит, вирусный гепатит С, гаммаглобулинемия, лечение некоторыми ЛС, посттрансфузионная тромбоцитопения, врожденная и наследственная тромбоцитопения). В отличие от тромбоцитопатии при тромбоцитопении функция тромбоцитов не нарушена.

Клинические рекомендации

Все беременные, страдающие ИПТП с любыми проявлениями геморрагического синдрома, должны быть госпитализированы.

В силу того что ИПТП является результатом сложного иммунологического конфликта по типу аутоиммунной агрессии, все имеющиеся методы лечения направлены на различные звенья патологического процесса и действуют по пути либо более глубокого и полного подавления выработки аутоантител и ЦИК, либо их механического удаления, а также возможного воздействия на процессы центральной регуляции иммунитета.

При лечении беременной, страдающей ИПТП, необходимо стремиться поддерживать число тромбоцитов на «безопасном» уровне — 30 X 109/л. Однако, если во время родов планируется использование некоторых видов анестезии (например, эпидуральной), желательно, чтобы количество тромбоцитов было более высоким (от 50 X 109/л до 100 X 109/л).

Целью терапии и/или наблюдения является профилактика тяжелых кровотечений (внутричерепного кровоизлияния или кровотечения из слизистых оболочек с развитием тяжелой постгеморрагической анемии), угрожающих жизни больной, в течение периода тромбоцитопении. При наличии любого из этих осложнений терапия должна быть начата немедленно, вне зависимости от количества тромбоцитов. При тромбоцитопении в отсутствие геморрагического синдрома лечение, как правило, не требуется.

К основным методам лечения относятся:
■ проведение комплексной медикаментозной терапии (ГКС, иммуноглобулины, ангиопротекторы);
■ выполнение спленэктомии в отсутствие устойчивого и продолжительного эффекта от проведения комплексной консервативной терапии в течение 3—4 недель при непрерывно рецидивирующем течении хронической ИПТП или частых обострениях с кровотечениями из слизистых оболочек.

Во время беременности спленэктомия показана и проводится по жизненным показаниям со стороны матери, причем предпочтительнее во II триместре беременности, т.к. спленэктомия, выполняемая в I триместре, повышает риск самопроизвольных выкидышей, а в III триместре становится технически очень сложной и повышает риск преждевременных родов и мертворождений. В случаях, если выраженный геморрагический синдром развивается в III триместре беременности, то после энергичной медикаментозной подготовки производят спленэктомию, сочетая ее с кесаревым сечением.

Показаниями к спленэктомии являются:
■ частые обострения с кровотечениями из слизистых оболочек при количестве тромбоцитов менее 30 X 109/л;
■ некупирующееся профузное кровотечение любой локализации или угрозе кровоизлияния в ЦНС и жизни больной;
■ маточное кровотечение, некупирующееся консервативными методами, в послеродовом периоде.

В настоящее время спленэктомию проводят трансторакальным доступом со вскрытием грудной полости и диафрагмы и гораздо реже — верхнесрединной лапаротомией. Во время операции должны быть удалены все добавочные селезенки, в противном случае тромбоцитопения будет сохраняться.


Плазмаферез показан больным, полностью резистентным к медикаментозной терапии или зависимым от больших доз ГКС, а также тем лицам, у которых определяются высокие титры АТ-АТ.

Основные рекомендации по лечению ИПТП у беременных:
■ больным с числом тромбоцитов больше 50 X 109/л лечение обычно не требуется, им не следует назначать ГКС или иммуноглобулины в качестве начальной терапии;
■ если число тромбоцитов составляет 30 X 109/л — 50 X 109/л на протяжении I и II триместров беременности, то вышеуказанные ЛС также не показаны (за исключением больных с высоким риском кровотечения, включая лиц с сопутствующей АГ, язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки и лиц, ведущих активный образ жизни);
■ лечение показано всем беременным с числом тромбоцитов менее 10 X 109/л на любом сроке беременности, а также тем, у кого оно равно 10 X 109/л — 30 X 109/л во II и III триместрах беременности или имеется кровотечение;
■ в/в введение иммуноглобулина целесообразно в качестве начальной терапии в том случае, когда число тромбоцитов менее 10 X 109/л на протяжении III триместра или когда оно равно 10 X 109/л — 30 X 109/л и имеется кровотечение;
■ если у беременной, несмотря на лечение ГКС и высокими дозами иммуноглобулина в течение 4—5 недель, число тромбоцитов остается менее 30 X 109/л и продолжается кровотечение, следует выполнить спленэктомию;
■ если у беременной накануне спленэктомии продолжается кровотечение, а уровень тромбоцитов менее 10 X 109/л, то до операции целесообразно назначить парентерально высокие дозы иммуноглобулина и ГКС в пульсовом режиме в дозе 1 г/сут в течение 3 дней;
■ если симптомы ИПТП сохраняются после проведения комплексной консервативной терапии и спленэктомии, то беременность следует прервать и приступать к лечению больных цитостатиками, иммуносупрессантами и др. Для лечения кровотечений, угрожающих жизни больной, в качестве начальной терапии используются:
■ ГКС в высоких дозах или пульс-терапия;
■ иммуноглобулин человека нормальный в/в;
■ сочетание ГКС и иммуноглобулина человека нормального в/в;
■ экстренная спленэктомия (по жизненным показаниям, прежде всего при внутричерепном кровоизлиянии и его угрозе, а также при профузном кровотечении любой локализации).

Трансфузии тромбоцитной массы не показаны из-за сенсибилизации и резкого повышения образования АТ-АТ за исключением эпизодов развившегося профузного кровотечения с целью создания гемостатической пробки.

Симптоматическая терапия

На протяжении всей беременности необходимо проводить симптоматическую терапию, особенно у больных с непрерывно рецидивирующим течением заболевания, включающую чередование курсов фитотерапии (крапива, тысячелистник, шиповник, пастушья сумка, арника и др.), а также использование препаратов железа (для коррекции железодефицитных состояний), местных способов остановки кровотечений, ангиопротекторов и ингибиторов фибринолиза:
Аскорбиновая кислота/рутозид
внутрь 0,05 г 4 р/сут, длительно
или
Этамзилат натрия внутрь 250 мг 3 р/сут, длительно
±
Аминокапроновая кислота внутрь 0,2—0,5 г/кг 1 р/сут, длительно.

Иммуносупрессивная терапия ГКС

При усугублении кожного геморрагического синдрома в процессе наблюдения за больной и/или в случае присоединения кровотечения показана иммуносупрессивная терапия ГКС, которые нарушают взаимосвязь между поверхностью тромбоцита и АТ-АТ, уменьшают продукцию АТ-АТ селезенкой, печенью, костным мозгом, уменьшают проницаемость и степень повреждения эндотелия, снижают селезеночную секвестрацию тромбоцитов и деструкцию тромбоцитов фагоцитами.

ЛС выбора при назначении ГКС являются преднизолон и метилпреднизолон ввиду их относительно малой способности проникать через фетоплацентарный барьер и меньшего количества побочных эффектов:
Преднизолон внутрь 0,5—1 мг/кг/сут (с учетом суточного биоритма — 2/з суточной дозы в утренние часы), 4 нед, 
затем снижать дозу по 5 мг/нед до достижения дозы 10—15 мг/сут, 3—4 мес.

Четырехнедельный срок терапии ГКС в полной дозе определяется периодом полураспада АТ-АТ, который составляет 3—4 недели.

Лечение проводят под контролем уровня тромбоцитов, показателей гемостаза и титра АТ-АТ и ЦИК.

Снижение количества тромбоцитов на фоне уменьшения дозы ГКС не является показанием к возврату прежней дозы. В случае достижения только клинической ремиссии продолжение терапии ГКС в прежней дозе до нормализации количества тромбоцитов нецелесообразно, т.к. пролонгированное лечение ГКС подавляет продукцию тромбоцитов и способствует развитию осложнений.

При наличии у больной тяжелых кровотечений начальная доза ГКС может составлять 3—5 мг/кг/сут в течение 3— 5 дней до купирования геморрагического синдрома; в дальнейшем ЛС применяют в дозе 2 мг/кг/сут.

Альтернативным методом лечения в тяжелых ситуациях может быть пульс-терапия:
Метилпреднизолон в/в капельно в течение 20 мин 30 мг/кг/сут, 3 сут, до купирования геморрагического синдрома и повышения количества тромбоцитов до безопасного уровня (более 30 X 109/л).

Пульс-терапия и применение ГКС в дозе 3—5 мг/кг/сут могут быть использованы при рецидиве тромбоцитопении и геморрагического синдрома после завершения начального курса ГКС.

Особого рассмотрения требует тактика ведения больных в день родоразрешения.

Всем больным в день родоразрешения и последующие 2 дня (т.е. всего в течение 3 дней) дополнительно необходимо парентеральное введение ГКС по следующей схеме.

В день родоразрешения:
Гидрокортизон в/в 250 мг, однократно или
Преднизолон в/в 60 мг, однократно (при сохранении основной дозы преднизолона, принимаемой внутрь до родоразрешения). 

В 1-й и 2-й дни после родов:
Гидрокортизон в/в 125 мг 1 р/сут,
2 сут или Преднизолон в/в 30 мг 1 р/сут, 2 сут (при сохранении основной дозы преднизолона, принимаемой внутрь до родоразрешения). 

Всем больным, принимавшим ГКС во время беременности, после родоразрешения, учитывая вероятность обострения заболевания, рекомендуется продолжать прием преднизолона в прежней дозе в течение не менее 2 месяцев; затем дозу ЛС медленно снижают под контролем уровня тромбоцитов в крови и показателей гемостазиограммы.

Терапия иммуноглобулинами

В случае резистентности к терапии ГКС возможно использование лечебных доз иммуноглобулинов:
Иммуноглобулин человека нормальный в/в капельно (10—20 капель/мин) 0,4—0,6 г/кг 1 р/сут, 3—5 сут. В экстренных ситуациях дозу иммуноглобулинов увеличивают:
Иммуноглобулин человека нормальный в/в капельно (10—20 капель/мин) 1 г/кг 1 р/сут, 2 сут. Иммуноглобулин не вводят при количестве тромбоцитов более 30 X 109/л.

В настоящее время существуют 3ос-новные гипотезы, объясняющие механизм патогенетического действия иммуноглобулина при ИПТП. К ним относятся:
■ неспецифическая блокада иммуноглобулинами рецепторов клеток, фагоцитирующих тромбоциты;
■ модулирующее воздействие на активность Т-хелперов и Т-супрессоров, вследствие чего угнетается синтез аутоантител; подавляется аутоиммунный процесс;
■ нейтрализация АТ-АТ.

Оценка эффективности лечения

Эффект от введения иммуноглобулинов человека достаточно быстрый, буквально на 2—3-е сутки после начала терапии, эффективность его составляет 80—90%, но повышение количества тромбоцитов носит временный характер (продолжительность 45—60 дней).

При выполнении спленэктомии клинико-лабораторная ремиссия достигается у 70—90% больных. Эффект спленэктомии связывают в основном с выпадением двух ее основных функций: источника АТ-АТ и органа деструкции тромбоцитов.

После плазмафереза у всех больных быстро исчезают геморрагические проявления. Затем отмечается значительное снижение уровня АТ-АТ, причем сначала снижается уровень или исчезают фиксированные, а затем циркулирующие антитела. Это происходит, по-видимому, в результате того, что путем плазмафереза не только механически удаляются антитела, но и нарушается взаимосвязь фиксированных антител в плазме с последующим их удалением. Одновременно снижается уровень ЦИК, прослеживается тенденция к нормализации исходно измененных уровней Т- и В-лимфоцитов, снижается уровень компонентов системы комплемента и повышается уровень тромбоцитов. Уровень тромбоцитов обычно повышается в периоде от 2 недель до 2 месяцев после проведенного лечения. Дополнительное применение ГКС удлиняет эффект от лечения.

Осложнения и побочные эффекты лечения

Больные обычно хорошо переносят лечение высокими дозами иммуноглобулина. Однако в литературе имеются сведения о развитии острой почечной недостаточности на фоне терапии высокими дозами ЛС у больных ИПТП, ранее не страдавших заболеваниями почек, для лечения которой приходится прибегать к гемодиализу. Поэтому при назначении высоких доз иммуноглобулина следует контролировать функцию почек и печени. Имеются также сообщения о развитии индуцированного гемолиза на фоне применения иммуноглобулинов.

Ошибки и необоснованные назначения

Частой ошибкой в лечении ИПТП является применение ГКС в неадекватных дозах и неправильной продолжительности.

Необоснованно частое использование компонентов крови в профилактических целях.

Больным с ИПТП противопоказаны прививки живыми вирусными вакцинами. Не рекомендуются смена климата, повышенная инсоляция. У всех больных должны быть исключены аспирин и другие антиагреганты, антикоагулянты и ЛС нитрофуранового ряда. Следует проводить санацию хронических очагов инфекции, профилактику ОРВИ. Не следует выполнять в/м инъекции.

Прогноз

Беременность и ее исходы в большинстве (70%) случаев не вызывают ухудшения состояния больных с ИПТП. Опасных кровотечений не возникает, наблюдается стойкая клиническая и гематологическая ремиссия. Обострение и ухудшение течения ИПТП в связи с беременностью возникает в 30% случаев.

Выделяют факторы, способствующие переходу заболевания в хроническую форму:
■ неадекватная терапия ГКС — начальная доза менее 2 мг/кг/сут, длительность курса ГКС в полной дозе менее 3 недель;
■ переливание тромбоцитной массы;
■ персистенция вирусов;
■ хронические очаги инфекции;
■ социально-бытовые факторы, определяющие эмоциональный статус больной.

В случае значительного снижения числа тромбоцитов возрастает риск развития профузных кровотечений с развитием тяжелой постгеморрагической анемии, представляющей угрозу для жизни больной. Основная причина смерти, хотя и достаточно редкая (менее 1% при ИПТП), — внутричерепные кровоизлияния. Факторы риска развития данного осложнения включают крайнюю степень выраженности кожного геморрагического синдрома с локализацией петехий на ушах, слизистой оболочке полости рта, кровоизлияния в склеру, кровотечения из слизистых оболочек при количестве тромбоцитов менее 10 X 109/л.

В.И. Кулаков, В.Н. Серов
Похожие статьи
показать еще
 
Клиническая фармакология