Дюфастон в решении проблем бесплодия и невынашивания беременности

01 Мая в 15:27 2546 0


Проблема бесплодия в настоящее время относится к числу самых актуальных проблем в мире. По данным ВОЗ, частота бесплодных браков у различных этнических групп составляет 3—23% и имеет тенденцию к увеличению. В России она достигает 15—20%. До 40% случаев бесплодия обусловлены эндокринными нарушениями у женщин. Эндокринные нарушения часто приводят к невынашиванию беременности, в т.ч. привычным выкидышам, и преждевременным родам. Последние, в свою очередь, являются основной причиной заболеваемости и смертности новорожденных. 

Они обусловливают 75— 95% всех неонатальных смертей, не связанных с врожденными уродствами, а у 10—15% выживших новорожденных приводят к существенным осложнениям. Таким образом, выявление и лечение эндокринных нарушений, приводящих к неблагоприятным исходам беременности, имеет важное медицинское и социальное значение.

Частота эндокринного бесплодия, по данным различных авторов, колеблется от 4 до 40%. Широко распространенной патологией (18—25%) является невынашивание беременности, причем не менее чем в 40% случаев ее причиной является недостаточное образование прогестерона желтым телом. О значении прогестерона в сохранении беременности свидетельствует и тот факт, что риск ее самопроизвольного прерывания значительно уменьшается в период, когда начинает преобладать «плацентарный» синтез гормона: с 25% на 5—6-й неделе до 2% после 14 недель гестации. Важными причинами нарушения фертильности и привычного выкидыша являются хронический воспалительный процесс в полости матки, сопровождающийся повышением уровня иммунокомпетентных клеток и нарушением баланса регуляторных и провоспалительных цитокинов, и эндометриоз. Прогестерон, по-видимому, принимает участие и в регуляции этих процессов.

Гипофункция желтого тела или НЛФ, сопровождающаяся недостаточностью прогестерона, клинически проявляется бесплодием, угрозой невынашивания беременности, предменструальным синдромом, мастопатией или циклической мастодинией, гиперпластическими процессами и другой патологией. Таким образом, терапия прогестероном показана при многих гинекологических заболеваниях.

Эндогенный прогестерон оказывает разнообразные эффекты, однако главным из них является ежемесячная подготовка половых органов женщины к беременности. Он вызывает децидуальные превращения эндометрия и готовит его к имплантации, способствует росту и развитию миометрия и его васкуляризации, поддерживает миометрий в состоянии покоя путем нейтрализации действия окситоцина и снижения синтеза простагландинов. Прогестерон усиливает пролиферацию и секреторную активность желез эндометрия, вызывая увеличение в секрете концентрации липидов и гликогена, необходимых для развития эмбриона. Он является предшественником стероидных гормонов плода (эстрогенов, андрогенов и некоторых гормонов коры надпочечников).

В период беременности прогестерон играет крайне важную роль в угнетении опосредованной через Т-лимфоциты реакции отторжения плода. Доказано, что под его влиянием иммунокомпетентные клетки синтезируют прогестерониндуцированный блокирующий фактор (PIBF). Этот фактор увеличивает продукцию регуляторных цитокинов и, напротив, блокирует продукцию провоспалительных цитокинов.

Необходимость применения прогестерона для поддержки второй фазы менструального цикла при лечении угрожающего невынашивания беременности, а также при контролируемой овариальной гиперстимуляции в программах экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) не вызывает сомнения. Показан положительный эффект прогестерона при лечении бесплодия, обусловленного синдромом поликистозных яичников или повышенной секрецией ЛГ, и при подготовке к беременности женщин с привычным невынашиванием.

В настоящее время большая часть применяемых в клинической практике лекарственных средств с прогестероноподобным действием являются производными 19-нортестостерона (норэтистерон, норэтинодрел, левоноргестрел и др.). Препараты данной группы способны вызывать выраженные антигонадотропные и метаболические эффекты. Для них характерно наличие андрогенного действия, приводящего к маскулинизации плода женского пола, нарушениям функций печени и липидного профиля крови. По данным экспериментальных и клинических исследований, производные 19-нортестостерона являются потенциально тератогенными, в связи с чем их применение в период беременности противопоказано... 

Препараты другой группы (ципротерона ацетат, МПА, мегестрол ацетат и др.) являются структурными производными прогестерона, однако их клинические характеристики очень различны и обладают различными клиническими влияниями (так, ципротерона ацетат обладает антиандрогенным эффектом, МПА — глюкокортикоидным остаточным влиянием), что исключает их применение во время беременности.

Исключение составляет дидрогестерон (Дюфастон), являющийся ретро-изомером натурального женского прогестерона растительного происхождения.

Молекулярная структура дидрогестерона почти идентична структуре природного прогестерона. Пространственные структурные отличия обусловливают повышение биодоступности дидрогестерона по сравнению с природным прогестероном при приеме внутрь и отсутствие метаболитов с андрогенной или эстрогенной активностью. По гестагенной активности дидрогестерон в 10—30 раз превышает пероральный естественный прогестерон. Благодаря селективному влиянию на прогестероновые рецепторы он обеспечивает полную секреторную активность эндометрия, но в отличие от естественного гормона не обладает антиандрогенной активностью. Дидрогестерон также не влияет на активность гипофизарно-надпочечниковой системы и не вызывает атрофию надпочечников.


Препарат безопасен как для плода, так и для матери. В отличие от ряда других гестагенов, он не вызывает маскулинизацию половых органов плода женского пола и феминизацию половых органов плода мужского пола, не оказывает эстрогенного действия на влагалище и матку матери и плода женского пола, не приводит к прибавке массы тела, снижению либидо, огрубению голоса, появлению акне и гирсутизма у женщин, существенно не влияет на свертываемость крови, толерантность к глюкозе и липидный профиль крови. Он также не вызывает сонливости и хорошо переносится женщинами.

Безопасность Дюфастона доказана не только в клинических исследованиях, но и в реальной медицинской практике, где он широко применяется уже на протяжении 40 лет. Препарат зарегистрирован в 90 странах мира и в настоящее время является одним из наиболее часто назначаемых гестагенов в Европе, включая Россию. С момента его появления на международном фармацевтическом рынке в начале 1960-х гг. его получили более 28 млн женщин, а более 7 млн человек подверглись воздействию дидрогестерона внутриутробно. При этом случаев тератогенного действия, связанных с применением препарата, не зарегистрировано.

К достоинствам дидрогестерона относится и отсутствие в терапевтических дозах подавляющего действия на овуляцию. При применении препарата у женщин с эндометриозом и бесплодием наблюдались многочисленные случаи зачатия в период лечения.

Предложенный исходно для лечения менструальных расстройств и коррекции гормональных нарушений (НЛФ, гиперандрогения и др.) дидрогестерон впоследствии зарекомендовал себя эффективным средством при угрозе прерывания беременности на ранних сроках, контролируемой овариальной гиперстимуляции в программах ЭКО и для подготовки к беременности женщин с привычным невынашиванием. Он также является важным компонентом терапии бесплодия, связанного с поликистозом яичников или повышенной секрецией ЛГ.

Эффективность дидрогестерона по данным показаниям показана в зарубежных и отечественных исследованиях, включая двойные слепые рандомизированные контролируемые клинические испытания. В последние годы доказано наличие у препарата иммунокорригирующего действия. Установлено, что Дюфастон модулирует иммунный ответ беременной женщины и предотвращает отторжение плода путем стимуляции прогестероновых рецепторов, приводящей к индукции PIBF. С этим механизмом связывают высокую эффективность препарата в терапии угрозы прерывания беременности и профилактике плацентарной недостаточности. Для лечения угрозы прерывания беременности дидрогестерон успешно применяется в широкой медицинской практике на протяжении нескольких десятилетий. По результатам российского исследования его использование в составе комплексной терапии при угрозе прерывания беременности позволяет в два раза снизить частоту преждевременных родов (10,4% против 20,0%). Дидрогестерон является одним из оптимальных средств для лечения бесплодия у женщин с недостаточностью желтого тела, т.к. не оказывает неблагоприятного влияния на секреторнотрансформированный эндометрий, не изменяет динамику базальной температуры, не подавляет эффекты гонадотропина и овуляции, не влияет на секрецию гормонов в желтом теле. Лечение проводят в течение не менее 6 последовательных циклов, а при наступлении зачатия продолжают в первые месяцы беременности.

С целью профилактики привычных спонтанных абортов, вызванных недостатком эндогенного прогестерона, дидрогестерон рекомендуют принимать по 1 таблетке (10 мг) 2 раза в день в 11—25-й дни цикла до наступления зачатия, а затем непрерывно. Дозу можно постепенно снижать после 20-й недели беременности.

Своевременная коррекция с помощью дидрогестерона прогестерондефицитных состояний в течение гестации позволяет предупреждать задержку внутриутробного развития плода, улучшать постнатальную адаптацию и снижать частоту возникновения гипоксически-ишемических нарушений центральной нервной системы у новорожденных.

При применении в программах ЭКО дидрогестерон увеличивает степень имплантации и коэффициент рождаемости на единицу перенесенных эмбрионов, превосходя по этому показателю практически все известные лекарственные средства, и поэтому входит в стандартные протоколы ЭКО большинства стран. Использование дидрогестерона позволяет поддерживать многоплодную беременность, а также беременность при первичной гипофункции гипофиза, что свидетельствует о высокой степени надежности создаваемого им гормонального фона.

Отечественный фармакоэкономический анализ, основанный на результатах клинических исследований Дюфастона, позволил прийти к следующим заключениям:
■ Дюфастон демонстрирует клинико-экономические преимущества перед другими средствами гормональной терапии при лечении многих заболеваний репродуктивной сферы у женщин;
■ применение Дюфастона экономически оправдано при лечении угрожающего выкидыша, в т.ч. и при привычной потере беременности;
■ выявлены существенные экономические преимущества Дюфастона при реализации программы ЭКО по сравнению с другими препаратами прогестерона. При применении Дюфастона в программах ЭКО на 1 вложенный рубль можно получить до 4 рублей экономического эффекта;
■ существенны экономические преимущества Дюфастона при дисменорее перед рядом НПВС, применяющихся с целью уменьшения болевого синдрома, а также перед рядом гормональных средств, используемых для лечения эндометриоза.

В.И. Кулаков, В.Н. Серов
Похожие статьи
показать еще
 
Клиническая фармакология