Бесплодие. Синдром поликистозных яичников

03 Мая в 17:08 2067 0


Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) — мультифакторная гетерогенная патология, характеризующаяся нарушениями менструального цикла, хронической ановуляцией, гиперандрогенией, кистозными изменениями яичников и бесплодием.

Эпидемиология

СПКЯ — довольно распространенное гинекологическое заболевание. У женщин репродуктивного возраста СПКЯ встречается в 8—15% случаев, среди всех причин бесплодия это заболевание выявляют в 20— 22%, при эндокринном бесплодии — в 50—60%.

Классификация

Условно можно выделить следующие формы СПКЯ:
■ центрального происхождения;
■ надпочечникового происхождения;
■ яичникового происхождения.

Этиология и патогенез

Этиология СПКЯ до настоящего времени остается предметом научной дискуссии. Предполагают наличие генетически обусловленных дефектов, вызывающих нарушения функции в различных звеньях системы гипоталамус — гипофиз — яичники — надпочечники.

Так, известны генетические мутации, приводящие к повреждению рецептора инсулина, следствием чего является развитие СПКЯ на фоне инсулинорезистентности.

Мутация гена, кодирующего фермент 21-гидрокси-лазу, приводит к развитию вторичного СПКЯ на фоне надпочечниковой гиперандрогении.

Провоцирующими факторами, приводящими к реализации генетических дефектов, могут быть:
■ стресс;
■ хроническая инфекция;
■ ожирение.

Патогенез СПКЯ остается неясным, несмотря на большое количество исследований в этой области.

Ведущей является центральная теория патогенеза, согласно которой патологическое состояние объясняется нарушениями пульсирующего ритма выделения ГнРГ и, как следствие, количественными изменениями секреции гонадотропных гормонов: ЛГ и ФСГ.

В ряде исследований убедительно доказано, что определенную роль в патогенезе СПКЯ играет инсулинорезистентность и, как следствие, гиперинсулинемия, приводящая к усилению продукции яичниковых андрогенов.

Длительно существующая дисфункция коркового вещества надпочечников, обусловленная генетическими мутациями, также может способствовать нарушению центральной регуляции функции яичников и приводить к развитию вторичного СПКЯ.

Таким образом, кистозные изменения яичников являются симптомом, который всегда сопутствует нарушению деятельности гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы. Можно выделить следующие последовательные звенья патогенеза СПКЯ:
■ нарушение функциональной активности периферической железы — яичника, надпочечника или деятельности центральных структур;
■ нарушение циклической секреции ГнРГ;
■ нарушение секреции гонадотропных гормонов гипофиза;
■ нарушение фолликулогенеза и стероидогенеза в яичниках;
■ усугубление дисфункции гипоталамогипофизарных структур.

Вследствие этого процесса разрушаются механизмы реализации прямых и обратных связей в гипоталамо-гипофизарнояичниковой системе, фолликулярный аппарат яичников подвергается воздействию асинхронных выбросов гонадотропинов, в результате чего стимулируется рост множества фолликулов, находящихся на разных стадиях развития и обладающих различной чувствительностью к гонадотропинам.

Часть фолликулов атрезируется, часть — лютеинизируется под воздействием ЛГ, яичники кистозно изменяются, капсула их утолщается.

Клинические признаки и симптомы

Для СПКЯ характерен полиморфизм клинических и лабораторных признаков.

Наиболее часто встречается сочетание следующих симптомов:
■ нарушение менструального цикла:
— олигоменорея;
— дисфункциональные маточные кровотечения;
— вторичная аменорея;
■ ановуляция;
■ бесплодие;
■ гирсутизм;
■ нарушение жирового обмена.

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования

Обязательно проводится гормональное исследование: на 3—5-й день менструальноподобной реакции исследуют уровни в крови ЛГ, ФСГ, пролактина, тестостерона, надпочечниковых андрогенов — дегидроэпиандростерона сульфата (ДЭА-С), 17-оксипрогестерона.

Для СПКЯ характерны индекс ЛГ/ФСГ более 2,5—3 за счет повышения уровня ЛГ, гиперандрогенемия.

При УЗИ определяются увеличенные яичники, множество кист диаметром 8— 10 мм, уплотнение стромы, утолщение капсулы.

Измерение индекса массы тела и отношения окружности талии к окружности бедер (в норме 0,8 и менее) проводят для выявления инсулинорезистентности.

Дополнительно при подозрении на инсулинорезистентность проводят тест на толерантность к глюкозе с определением уровней инсулина и глюкозы до нагрузки и после нее.

При подозрении на надпочечниковое происхождение СПКЯ рекомендуется:
■ генетическая консультация;
■ HLA-генотипирование;
■ обследование супруга для исключения носительства мутации гена, кодирующего фермент 21-гидроксилазу, и выявление риска рождения ребенка, больного адреногенитальным синдромом.

Для исключения других факторов бесплодия показано:
■ исследование проходимости маточных труб;
■ исследование спермограммы супруга. 

С целью дифференциальной диагностики источника гиперандрогении проводят пробу с адренокортикотропным гормоном (АКТГ), для выявления центральных нарушений — пробу с дифенином.

Пробу с АКТГ проводят для дифференциальной диагностики с гиперандрогенией, вызванной мутацией гена, кодирующего фермент 21-гидроксилазу в надпочечниках (диагностика стертых и латентных форм адреногенитального синдрома):
Тетракозактид в/м 1 мг, однократно.

До введения ЛС и через 9 ч в сыворотке крови определяют уровень кортизола и 17-оксипрогестерона, по специальной формуле вычисляют коэффициент, значения которого не должны превышать 0,069. При отрицательной пробе пациент не является носителем мутации гена 21-гидроксилазы.

Пробу с фенитоином проводят для выявления центральных форм поликистоза яичников и определения возможности лечения с помощью ЛС нейромедиаторного действия:
Фенитоин внутрь 0,117 г 3 р/сут, 3 сут.

Уровень ЛГ и тестостерона определяют до приема фенитоина и после окончания приема. Проба считается положительной, если происходит снижение уровня ЛГ и тестостерона.

Дифференциальный диагноз

Необходимо проводить дифференциальную диагностику СПКЯ с другими заболеваниями, при которых имеются нарушение менструального цикла, гиперандрогения и бесплодие, — адреногенитальным синдромом, опухолями надпочечников и яичников, синдромом Иценко—Кушинга.

Клинические рекомендации

Лечение бесплодия при СПКЯ проводят в 2 этапа:
■ первый этап — подготовительный;
■ второй этап — стимуляция овуляции.

Подготовительный этап

Схемы подготовительной терапии зависят от клинико-патогенетической формы СПКЯ.

При СПКЯ и ожирении показаны ЛС, способствующие снижению инсулинорезистентности.

ЛС выбора:
Метформин внутрь 500 мг 3 р/сут, 3—6 мес. 

Альтернативные ЛС:
Орлистат внутрь 120 мг 3 р/сут, 3—6 мес.

При яичниковой форме СПКЯ и высоком уровне ЛГ применяют ЛС, способствующие снижению чувствительности гипоталамо-гипофизарной системы до полного подавления функции яичников (уровень эстрадиола в сыворотке крови менее 70 пмоль/л).

ЛС выбора:
Бусерелин, спрей, 150 мкг в каждую ноздрю 3 р/сут с 21-го или 2-го дня менструального цикла, 1—3 мес или
Лейпрорелин п/к 3,75 мг 1 раз в 28 сут с 21-го или 2-го дня менструального цикла, 1—3 мес или
Трипторелин п/к 3,75 мг 1 раз в 28 сут или 0,1 мг 1 р/сут с 21-го или
2- го дня менструального цикла, 1—3 мес.

Альтернативные ЛС:
Этинилэстрадиол/диеногест внутрь 30 мкг/2 мг 1 р/сут с 5-го по 25-й день менструального цикла,
3— 6 мес или Этинилэстрадиол/ципротерон внутрь
35 мкг/2 мг 1 р/сут с 5-го по 25-й день менструального цикла, 3—6 мес. 

Принципиального значения применение агонистов ГнРГ с 21-го или 2-го дня цикла не имеет, однако 1-я схема предпочтительнее, т.к. при ее использовании не образуются кисты яичников. При назначении со 2-го дня цикла фаза активации, предшествующая фазе подавления, в механизме действия агониста ГнРГ совпадает с фолликулиновой фазой цикла и может вызвать образование кист в яичниках.

При надпочечниковой форме СПКЯ показано назначение ГКС:
Дексаметазон внутрь 0,25—1 мг
1 р/сут, 3—6 мес или Метилпреднизолон внутрь 2—8 мг
1 р/сут, 3—6 мес или Преднизолон внутрь 2,5—10 мг 1 р/сут, 3—6 мес.

При центральной форме СПКЯ применяют противосудорожные ЛС.

ЛС выбора:
Фенитоин внутрь 0,117 г 1—2 р/сут, 3—6 мес.

Альтернативные ЛС:
Карбамазепин внутрь 100 мг 2 р/сут, 3—6 мес.

Индукция овуляции

На втором этапе проводят индукцию овуляции.

ЛС и схемы их введения определяют с учетом клинико-лабораторных характеристик пациенток. Во время индукции овуляции проводят тщательное наблюдение за стимулированным циклом с использованием УЗИ и гормонального профиля.


Индукция овуляции кломифеном показана при недлительном анамнезе заболевания у молодых женщин с достаточным уровнем эстрогенов (эстрадиол сыворотки крови 150 пмоль/л и более) и невысоких значениях ЛГ (15 МЕ/л и менее): Кломифен внутрь 100 мг 1 р/сут, в одно и то же время суток, с 5-го по 9-й день менструального цикла. Контрольное УЗИ проводят на 10-й день цикла, оценивают диаметр доминантного фолликула   и   толщину эндометрия. В дальнейшем УЗИ проводят через день, при размере лидирующего фолликула более 16 мм — ежедневно.

Альтернативные ЛС (при выраженном антиэстрогенном эффекте):
Кломифен внутрь 100 мг 1 р/сут, в одно и то же время суток, с 5-го по 9-й день менструального цикла 
+
Эстрадиол внутрь 2 мг 2 р/сут с 10-го по 15-й день менструального цикла или
Этинилэстрадиол внутрь 50 мкг
2 р/сут с 10-го по 15-й день менструального цикла
Кломифен внутрь 100 мг 1 р/сут, в одно и то же время суток, с 3-го по 7-й день менструального цикла
+
Менотропины в/м 75—150 МЕ 1 р/сут, в одно и то же время суток, с 7— 8-го дня менструального цикла или Фоллитропин альфа в/м 75—150 МЕ 1 р/сут, в одно и то же время суток, с 7—8-го дня менструального цикла.

Стимуляция овуляции гонадотропинами показана в отсутствие адекватного фолликулогенеза после стимуляции кломифеном, при наличии выраженного периферического антиэстрогенного эффекта, недостаточной эстрогенной насыщенности. Может проводиться как у молодых пациенток, так и у женщин в позднем репродуктивном возрасте.

ЛС выбора:
Менотропины в/м 150—225 МЕ
1 р/сут, в одно и то же время суток, с 3—5-го дня менструального цикла, 7—15 сут или Урофоллитропин в/м 150—225 МЕ
1 р/сут, в одно и то же время суток, с 3—5-го дня менструального цикла, 7—15 сут.
Альтернативные ЛС (при высоком риске СГЯ):
Фоллитропин альфа в/м 100—150 МЕ, в одно и то же время суток, 1 р/сут с 3—5-го дня менструального цикла, 7—15 сут.

Индукция овуляции гонадотропинами с применением агонистов ГнРГ показана при СПКЯ с высоким уровнем ЛГ в сыворотке крови (более 15 МЕ/л).

ЛС выбора:
Бусерелин, спрей, 150 мкг в каждую ноздрю 3 р/сут с 21-го дня менструального цикла или 
Лейпрорелин п/к 3,75 мг однократно на 21-й день менструального цикла или
Трипторелин п/к 3,75 мг однократно на 21-й день менструального цикла или 0,1 мг 1 р/сут с 21-го дня менструального цикла
+
Менотропины в/м 225—300 МЕ
1 р/сут, в одно и то же время суток, со 2—3-го дня последующего менструального цикла. 

Альтернативные ЛС (при высоком риске СГЯ):
Менотропины в/м 150—225 МЕ 1 р/сут, в одно и то же время суток, со 2— 3-го дня менструального цикла или
Фоллитропин альфа в/м 150—225 МЕ 1 р/сут, в одно и то же время суток, со 2—3-го дня менструального цикла
+
Ганиреликс п/к 0,25 мг 1 р/сут
с 5—7-го дня применения гонадотропинов (при достижении доминантным фолликулом размеров 13—14 мм) или
Цетрореликс п/к 0,25 мг 1 р/сут с 5— 7-го дня применения гонадотропинов (при достижении доминантным фолликулом размеров 13—14 мм). 

Индукция овуляции также показана пациенткам позднего репродуктивного возраста (при слабом ответе яичников на гонадотропные ЛС). 

ЛС выбора:
Менотропины в/м 225 МЕ 1 р/сут, в одно и то же время суток, с 3—5-го дня менструального цикла
+
Трипторелин п/к 0,1 мг 1 р/сут со 2-го дня менструального цикла. Альтернативные ЛС:
Трипторелин п/к 0,1 мг 1 р/сут со  2-го дня менструального цикла
+
Фоллитропин альфа в/м 200—225 МЕ 1 р/сут, в одно и то же время суток, с 3—5-го дня менструального цикла. 

Во всех схемах с применением гонадотропинов адекватность дозы последних оценивают по динамике роста фолликулов (в норме 2 мм/сут). При медленном росте фолликулов дозу увеличивают на 75 МЕ, при слишком быстром росте — снижают на 75 МЕ.

Во всех схемах при наличии зрелого фолликула диаметром 18—20 мм, толщине эндометрия не менее 8 мм терапию прекращают, назначают:
Гонадотропин хорионический в/м 10 000 ЕД, однократно. 

После констатации овуляции проводят поддержку лютеиновой фазы цикла.

ЛС выбора:
Дидрогестерон внутрь 10 мг
1— 3 р/сут, 10—12 сутили Прогестерон внутрь 100 мг
2— 3 р/сут, или во влагалище 100 мг 2—3 р/сут, или в/м 1 мл 25% р-ра
1 р/сут, 10—12 сут. 

Альтернативные ЛС (в отсутствие СГЯ): 
Гонадотропин хорионический в/м 1500—2500 ЕД 1 р/сут на 3-й, 5-й и 7-й дни лютеиновой фазы.

Оценка эффективности лечения

Наступление беременности.

Осложнения и побочные эффекты лечения

При применении кломифена у большинства пациенток развивается периферический антиэстрогенный эффект, заключающийся в отставании роста эндометрия от роста фолликула и снижении количества цервикальной слизи.

При применении гонадотропинов, особенно менотропинов, возможно развитие СГЯ.

Назначение агонистов ГнРГ повышает риск развития СГЯ, также могут отмечаться симптомы дефицита эстрогенов — приливы, сухость кожи и слизистых оболочек.

Ошибки и необоснованные назначения

Не допускается проведение индукции овуляции любыми ЛС без ультразвукового мониторинга.

Нецелесообразно начинать индукцию овуляции при наличии кистозных образований в яичниках диаметром более 15 мм, толщине эндометрия более 5 мм.

Индукция овуляции кломифеном не показана в следующих ситуациях:
■ при гипоэстрогении (уровень эстрадиола в сыворотке крови менее 150 пмоль/л);
■ после предварительной подготовки агонистами ГнРГ (в результате снижения чувствительности гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы развивается гипоэстрогения);
■ женщинам старшего репродуктивного возраста при длительном анамнезе заболевания и высоком уровне ЛГ в сыворотке крови (более 15 МЕ/л).

Нецелесообразно увеличивать дозу кломифена до 150 мг/сут при проведении повторных курсов стимуляции, т.к. при этом усиливается негативный периферический антиэстрогенный эффект.

Не рекомендуется проводить подряд более 3 курсов стимуляции кломифеном, при неэффективности лечения необходимо применять гонадотропины.

Нерационально проводить индукцию овуляции менотропинами без включения в схемы агонистов ГнРГ при высоких уровнях ЛГ (более 15 МЕ/л), т.к. образуются «паразитарные» пики ЛГ, приводящие к лютеинизации неовулирующих фолликулов.

Не рекомендуется проводить длительную подготовку агонистами ГнРГ перед индукцией овуляции у женщин старше 35 лет из-за риска гиперторможения репродуктивной системы.

Нецелесообразно применять схемы с агонистами ГнРГ при высоком риске развития СГЯ.

При возникновении СГЯ не показана поддержка лютеиновой фазы цикла менотропинами.

Прогноз

Эффективность лечения бесплодия при СПКЯ зависит от:
■ клинико-гормональных особенностей течения заболевания;
■ возраста женщины;
■ адекватности подготовительной терапии;
■ правильности подбора схемы индукции овуляции.

У 30% молодых женщин с недлительным анамнезом заболевания удается достичь наступления беременности после подготовительного лечения без проведения индукции овуляции.

Эффективность стимуляции овуляции кломифеном не превышает 30% беременностей на женщину, 40% пациенток с СПКЯ являются кломифенрезистентными.

Применение менотропина и урофоллитропина позволяет достичь беременности у 45—50% женщин, однако эти ЛС повышают риск развития осложнений индукции овуляции.

Использование фоллитропина альфа по сравнению с менотропинами позволяет уменьшить риск развития СГЯ, многоплодной и неразвивающейся беременности в 3 раза.

Наиболее эффективными являются схемы с применением агонистов ГнРГ, позволяющие избежать «паразитарных» пиков ЛГ — до 60% беременностей на женщину, однако при использовании этих ЛС отмечается наиболее высокий риск развития осложнений — тяжелые формы СГЯ, многоплодие.

Применение антагонистов ГнРГ не менее эффективно, но не сопряжено с высоким риском развития СГЯ.

В.И. Кулаков, В.Н. Серов
Похожие статьи
показать еще
 
Клиническая фармакология