Бесплодие. Гонадотропная недостаточность

03 Мая в 17:03 1481 0


Гонадотропная недостаточность — форма ановуляторного бесплодия, характеризующаяся повреждениями в центральных звеньях репродуктивной системы, заключающимися в снижении секреции гонадотропных гормонов.

Эпидемиология

Гонадотропная недостаточность встречается у 15— 20% женщин с аменореей.

Классификация

Различают следующие формы гонадотропной недостаточности:
■ гипоталамическая;
■ гипофизарная.

Этиология и патогенез

Изменения функции гипоталамуса могут быть вызваны нарушениями в обмене нейромедиаторов, обусловленными:
■ стрессом (психогенная аменорея);
■ резким снижением массы тела;
■ нейроинфекцией и т.д.

На этом фоне нарушается пульсирующая секреция гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) гипоталамусом, при этом чувствительность гонадотрофов аденогипофиза к гонадолиберину не нарушена. Основная причина гипофизарной формы гонадотропной недостаточности — генетические мутации, приводящие к снижению чувствительности рецепторов гонадотрофов к ГнРГ.

Снижение секреции гонадотропинов аденогипофизом наблюдается также при генетически обусловленном синдроме Кальмана и синдроме Шихана — поражении гипофиза вследствие патологических родов (кровотечение, сепсис).

Снижение секреции гонадотропных гормонов приводит к отсутствию роста фолликулов в яичниках.

Клинические признаки и симптомы

Для пациенток с гонадотропной недостаточностью характерна аменорея:
■ первичная — 70% случаев;
■ вторичная — 30% случаев (более характерна для гипоталамической формы).

Отсутствие эстрогенного влияния на организм женщины вызывает характерные особенности фенотипа: евнухоидное телосложение — высокий рост, длинные конечности, скудное оволосение на лобке и в подмышечных впадинах, гипоплазия молочных желез, половых губ, уменьшение размеров матки и яичников.

Выраженность клинической симптоматики зависит от степени гонадотропной недостаточности.

Для синдрома Кальмана, помимо перечисленных симптомов, характерно нарушение обоняния — аносмия.

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования

Диагноз устанавливают на основании данных гормонального исследования.

Характерно низкое содержание в сыворотке крови лютеинизирующего гормона (ЛГ) — менее 5 МЕ/л, фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) — менее 3 МЕ/л и эстрадиола — менее 100 пмоль/л при нормальных концентрациях остальных гормонов.

В зависимости от результатов гормонального исследования выделяют следующие степени тяжести гонадотропной недостаточности:
■ легкая (ЛГ 3—5 МЕ/л, ФСГ 1,75— 3 МЕ/л, эстрадиол 50—70 пмоль/л);
■ средняя (ЛГ 1,5—3 МЕ/л, ФСГ 1— 1,75 МЕ/л, эстрадиол 30—50 пмоль/л);
■ тяжелая (ЛГ менее 1,5 МЕ/л, ФСГ менее 1 МЕ/л, эстрадиол менее 30 пмоль/л).

Рекомендуемые дополнительные методы обследования:
■ липидограмма;
■ УЗИ органов малого таза (для определения степени гипоплазии матки и яичников);
■ исследование минеральной плотности костной ткани (для выявления и профилактики возможных системных нарушений на фоне длительной гипоэстрогении);
■ исследование спермограммы супруга и проходимости маточных труб у пациентки — для исключения других факторов бесплодия.

Дифференциальный диагноз

Для дифференциальной диагностики гипоталамической и гипофизарной форм гонадотропной недостаточности используют пробу с агонистом ГнРГ:
Трипторелин в/в 100 мкг, однократно. Проба считается положительной, если в ответ на введение ЛС на 30—45-й минуте исследования отмечается увеличение концентраций ЛГ и ФСГ не менее чем в 3 раза.

При отрицательной пробе диагностируется гипофизарная форма недостаточности, положительная свидетельствует о сохранной функции гипофиза и поражении гипоталамических структур.

Клинические рекомендации

Лечение бесплодия при гонадотропной недостаточности складывается из двух этапов:
■ подготовительный этап;
■ индукция овуляции.

Подготовительный этап

На подготовительном этапе проводят циклическую заместительную гормональную терапию (ЗГТ) с целью формирования женского фенотипа, увеличения размеров матки, роста эндометрия, формирования рецепторного аппарата в органах-мишенях, что повышает эффективность последующей стимуляции овуляции. 

ЛС выбора:
Эстрадиол внутрь 2 мг 1—2 р/сут,
с 3—5-го дня менструальноподобной
реакции, 15 сут или
Эстрадиола валерат внутрь 2 мг
1—2 р/сут, с 3—5-го дня менструальноподобной реакции, 15 сут или
Этинилэстрадиол внутрь 50 мкг 1—2 р/сут, с 3—5-го дня менструальноподобной реакции, 15 сут. 

Затем:
Дидрогестерон внутрь 10 мг
1—2 р/сут, 10 сут или Норэтистерон внутрь 5 мг 1—2 р/сут,
10 сут или Прогестерон внутрь 100 мг 2—3 р/сут,
или во влагалище 100 мг 2—3 р/сут,
или в/м 1 мл 2,5% р-ра 1 р/сут, 10 сут.


Альтернативные ЛС:
Эстрадиол 2 мг 1 р/сут, 14 сут
+
(после окончания курса)
Эстрадиол/дидрогестерон 2 мг/10 мг 1 р/сут, 14 сут или
Эстрадиола валерат внутрь 2 мг 1 р/сут, 70 сут
+
(после окончания курса)
Эстрадиола валерат/медроксипрогестерон внутрь 2 мг/20 мг 1 р/сут, 14 сут
+
(после окончания курса)
Плацебо внутрь 1 р/сут, 7 сут или
Эстрадиола валерат внутрь 2 мг 1 р/сут, 11 сут
+
(после окончания курса)
Эстрадиола валерат/норгестрел внутрь 2 мг/500 мкг 1 р/сут, 10 сут. Затем перерыв 7 суток. 

Предпочтительно применение натуральных эстрогенов (эстрадиол, эстрадиола валерат) и гестагенов (дидрогестерон, прогестерон).

Продолжительность подготовительной терапии зависит от выраженности гипогонадизма и составляет 3—12 месяцев.

Индукция овуляции

После завершения первого этапа проводят индукцию овуляции, основные принципы которой — адекватный выбор ЛС и его начальной дозы и тщательный клинико-лабораторный контроль стимулированного цикла.

ЛС выбора на этом этапе являются менотропины:
Менотропины в/м 150—300 МЕ
1 р/сут, в одно и то же время суток, с 3—5-го дня менструальноподобной реакции.

Начальная доза зависит от выраженности гонадотропной недостаточности.

Адекватность дозы оценивается по динамике роста фолликулов (в норме 2 мм/сут). При медленном росте фолликулов дозу повышают на 75 МЕ, при слишком быстром росте — снижают на 75 МЕ.

Введение ЛС продолжают до образования зрелых фолликулов диаметром 18— 20 мм, затем:
Гонадотропин хорионический в/м 10 000 ЕД, однократно.

После констатации овуляции проводят поддержку лютеиновой фазы цикла.

ЛС выбора:
Дидрогестерон внутрь 10 мг 1—3 р/сут, 10—12 сутили Прогестерон внутрь 100 мг 2—3 р/сут, или 
во влагалище 100 мг 2—3 р/сут, или в/м 1 мл 2,5% р-ра 1 р/сут, 10—12 сут. 

Альтернативные ЛС (в отсутствие синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ): 
Гонадотропин хорионический в/м 1500—2500 ЕД 1 р/сут на 3-й, 5-й и 7-й дни лютеиновой фазы. 

При неэффективности 1-го курса возможно проведение повторных курсов индукции овуляции в отсутствие кист в яичниках.

Альтернативной схемой индукции овуляции является применение агонистов ГнРГ (эффективны только при гипоталамической форме), которые вводят в/в с 3—5-го дня менструальноподобной реакции 20—30 дней в пульсирующем режиме (1 доза в течение 1 мин через каждые 89 мин) при помощи специального аппарата.

При неэффективности 1-го курса возможно проведение повторных курсов индукции овуляции в отсутствие кист в яичниках.

Оценка эффективности лечения

Критерий эффективности лечения — наступление беременности.

Осложнения и побочные эффекты лечения

При применении ЛС для стимуляции овуляции возможно развитие такого осложнения, как СГЯ. В первые 2—3 дня после отмены или на фоне применения гонадотропинов яичники увеличиваются в 3— 5 раз. В их ткани образуются множественные фолликулярные кисты и кисты желтых тел с геморрагическим содержимым, происходит резкий отек стромы, возможны надрывы и разрывы белочной оболочки. Клинические проявления СГЯ:
■ тошнота;
■ рвота;
■ боли внизу живота;
■ слабость;
■ в тяжелых случаях в брюшной, плевральной полостях и даже в полости перикарда скапливается жидкость, наблюдается анурия.

Ошибки и необоснованные назначения

Использование при гонадотропной недостаточности для индукции овуляции антиэстрогенов нецелесообразно.

Прогноз

Эффективность лечения зависит от степени гонадотропной недостаточности, возраста женщины, адекватности подготовительной терапии.

При гипофизарной форме гонадотропной недостаточности индукция овуляции менотропинами приводит к наступлению беременности у 70—90% женщин.

При гипоталамической форме индукция овуляции менотропинами эффективна у 70% женщин, индукция пульсирующим введением агониста ГнРГ — у 70— 80% женщин.

В.И. Кулаков, В.Н. Серов
Похожие статьи
показать еще
 
Клиническая фармакология