Беременность при трансплантированной почке

01 Мая в 10:32 2273 0


Эпидемиология

Наибольшую часть реципиенток почечного трансплантата составляют женщины репродуктивного возраста. Восстановление фертильности у них является важным этапом медицинской и социальной реабилитации.

Первые сообщения об успешном завершении беременности у женщины через 5 лет после аллотрансплантации почки относятся к концу 50-х гг. XX в. В настоящее время одна из 50 женщин детородного возраста после пересадки органа становится беременной, и уже известны тысячи случаев рождения детей у этих пациенток.

Этиология и патогенез

К терминальной стадии хронической почечной недостаточности (ХПН) наиболее часто приводят следующие заболевания:
■ хронический гломерулонефрит (60% случаев);
■ поликистоз почек (9%);
■ диабетическая нефропатия (6%);
■ пиелонефрит (4,5%);
■ нефроангиосклероз (1,35%);
■ амилоидоз почек (1,05%).

На фоне ХПН у большинства женщин развивается дисфункция половых желез, характеризующаяся гипогонадизмом и нечувствительностью яичников к действию тропных гормонов гипофиза. В результате нарушается менструальная функция (хроническая ановуляция, олиго-, опсоменорея, аменорея). Аменорея у этих женщин может быть также связана с гиперпролактинемией.

Наиболее эффективным методом лечения пациенток с терминальной стадией ХПН является аллотрансплантация почки. Почечный трансплантат при этом помещается экстраперитонеально в левой или правой подвздошной области. Общепризнано, что успешно проведенная операция наилучшим образом восстанавливает качество жизни пациенток.

После успешной трансплантации почки восстановление менструальной функции происходит в среднем через 6,9 месяца (от 2 до 18 месяцев) у 60% женщин.

Интервал между операцией и наступлением беременности должен быть не менее 12—18 месяцев. К этому моменту, как правило, достигается стабильная функция трансплантата. На фоне достаточно низких доз иммунодепрессантов существенно снижается риск развития реакции отторжения и неблагоприятного влияния на плод.

Оптимальным для беременности следует считать период от 2 до 7 лет после трансплантации почки.

В более поздние сроки беременность нежелательна, т.к. увеличивается риск развития хронической трансплантационной нефропатии.

Во время беременности при удовлетворительной и стабильной функции трансплантированной почки увеличивается скорость клубочковой фильтрации, прогрессивно уменьшается индекс резистентности в результате повышения диастолического компонента кровотока, некоторое снижение уровня мочевины и креатинина плазмы крови.

Описанные изменения показателей функции почечного трансплантата наблюдаются вплоть до середины III триместра беременности, когда снижается почечный кровоток и возрастает индекс резистентности, уменьшается скорость клубочковой фильтрации и, как следствие, повышается уровень креатинина и мочевины.

Изменение функции трансплантата на протяжении беременности можно объяснить гормональными особенностями процесса гестации. Соматотропный гормон и прогестерон, содержание которых в сыворотке крови во время беременности возрастает, могут приводить к увеличению почечного кровотока. Повышение клубочковой фильтрации связано с выработкой хорионического гонадотропина. Снижение кровотока в почках, увеличение индекса резистентности и уменьшение клубочковой фильтрации перед родами объясняется активацией симпатико-адреналовой и ренин-ангиотензин-альдостероновой систем, результатом которой является повышение уровня адреналина, активного ренина и ангиотензина в крови, что приводит к возрастанию периферического сопротивления.

Подобные изменения, направленные на поддержание высокого уровня объема циркулирующей крови для обеспечения адекватного маточно-плацентарного кровотока, свидетельствуют о транзиторном характере нарушений функции почечного трансплантата и не требуют специальной медикаментозной коррекции.

Клинические признаки и симптомы

Во время беременности у женщин с трансплантированной почкой может развиваться ряд осложнений, характеризующихся специфическими особенностями.

Наиболее частым среди них является анемия. Практически у всех пациенток с ХПН, находящихся на программном гемодиализе, развивается полиэтиологическая анемия. Однако даже после удачной трансплантации почки у отдельных больных сохраняется анемия. К этому может привести прием иммунодепрессантов, в-блокаторов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), которые оказывают подавляющее действие на костный мозг. У некоторых пациенток железодефицитная анемия развивается в результате истощения резервов ферритина.

У 20% пациентов после трансплантации почки развивается эритроцитоз. Однако во время беременности дефицит эритропоэтина при условии удовлетворительной функции и отсутствия хронического отторжения почки может быть связан с повышенной потребностью в нем в процессе гестации.

Следующим по распространенности (40%) среди осложнений является пиелонефрит трансплантированной почки. Причина этого осложнения заключается в нарушении уродинамики, ведущем к расширению верхних мочевых путей. Наиболее выражены эти изменения в середине II и III триместров беременности. После родоразрешения регресс наблюдается в течение 4—8 недель.

Чаще всего инфекция мочевыводящих путей во время беременности встречается у женщин, причиной почечной недостаточности у которых был пиелонефрит собственных почек или перенесенный пиелонефрит трансплантата. Диагностическими критериями пиелонефрита являются лейкоцитурия в сочетании с бактериурией, а также бессимптомная изолированная бактериурия.

Протеинурия является важным показателем состояния пересаженной почки, которую рассматривают в качестве фактора риска развития хронической трансплантационной нефропатии. В течение беременности протеинурия незначительно увеличивается и к концу срока гестации может превышать 0,5 г/л/сут. Даже при неосложненной беременности у большинства женщин отмечается протеинурия, что обусловлено увеличением индекса плазменного кровотока, объем которого возрастает более чем на 50%. Другие причины протеинурии — сдавление почечной вены, расширение мочеточника. Умеренную протеинурию в период беременности не следует считать признаком прогрессирования почечной патологии при условии, что она не сочетается с артериальной гипертонией (АГ).

АГ часто встречается у реципиентов почечного аллотрансплантата; по данным разных авторов, она выявляется в 60— 75%. Одной из причин АГ является прием иммунодепрессанта циклоспорина. Чаще всего на протяжении беременности у женщин с трансплантированной почкой наблюдается умеренная АГ (АД в пределах 130/90—140/90 мм рт. ст.). Уровень АД имеет некоторую тенденцию к повышению в III триместре.
АГ, усугубленная нарастающей протеинурией, опасна развитием преэклампсии и эклампсии как крайней степени выраженности гестоза, угрожающих жизни женщины и плода.

Гестоз у беременных, длительно получающих иммуносупрессивную терапию, наблюдается реже, чем в общей популяции, что косвенно может подтверждать иммунный механизм развития гестоза.

Вирусные инфекции у реципиентов после трансплантации могут возникать как в ближайшие месяцы, так и в отдаленные сроки. Иммуносупрессивная терапия у женщин на фоне естественной иммуносупрессии во время беременности объясняет высокий процент инфицирования пациенток вирусами, бактериями, простейшими. Это влечет за собой возможность их трансплацентарной передачи, может способствовать увеличению частоты инфекционных осложнений беременности, а также инфекционных осложнений в послеродовой и неонатальный периоды.

Многие возбудители легко преодолевают маточно-плацентарный барьер, представляя тем самым реальную угрозу жизни и здоровью не только матери, но и плода.

Цитомегаловирусная и герпетическая инфекции остаются наиболее частыми вирусными инфекциями в посттрансплантационном периоде. Основным источником является донорская почка. Наиболее частый путь инфицирования плода — трансплацентарный и вертикальный, особенно при генитальном герпесе.

Вирус папилломы человека встречается более чем у 50% реципиентов после пересадки почки. Генитальная форма инфекции вызвана подтипом 6 и встречается у женщин после трансплантации почки в 4% случаев.

Доля инфицированных вирусами гепатита В (ВГВ) и гепатита С (ВГС) среди реципиентов почек крайне велика по сравнению с общей популяцией (преобладает гепатит С). Программный гемодиализ, гемотрансфузии, неоднократные оперативные вмешательства являются дополнительными факторами риска заражения вирусом гепатита. Инфицированный донорский трансплантат также может быть источником гепатита.

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования

Значения ряда клинико-лабораторных показателей у беременных реципиенток почечного трансплантата могут существенно отличаться от аналогичных значений у здоровых беременных и, следовательно, быть неправильно интерпретированы врачами, незнакомыми с данной патологией.

Протокол динамического обследования реципиенток почечного аллотрансплантата в течение беременности включает:
■ клинический анализ крови с подсчетом эритроцитов, ретикулоцитов, тромбоцитов;
■ общий анализ мочи;
■ биохимический анализ крови с определением уровней в сыворотке крови креатинина, мочевины, мочевой кислоты, билирубина, трансаминаз. 

При выраженной анемии, плохо поддающейся патогенетической терапии, проводят исследование обмена железа, включающее определение уровней в сыворотке крови железа, трансферрина, ферритина, цианокобаламина, фолата и эндогенного эритропоэтина;
■ пробу Реберга;
■ суточную экскрецию белка с мочой;
■ бактериологическое исследование мочи с определением чувствительности выделенных микроорганизмов к основным противомикробным ЛС;
■ расширенную коагулограмму;
■ исследование крови для выявления антител к ряду вирусов (ВГС, цитомегаловируса, вируса простого герпеса), простейших (токсоплазма), HBsAg;
■ мониторинг АД;
■ УЗИ пересаженной почки с допплерографической оценкой ее кровотока;
■ УЗИ матки, плаценты, плода;
■ допплерографическое исследование маточного и фетоплацентарного кровотоков;
■ анализ показателей кардиотокограммы плода;
■ определение содержания циклоспорина в сыворотке крови.

Абсолютными противопоказаниями к беременности являются:
■ нестабильная функция трансплантата;
■ тяжелая форма АГ или АД выше 160/100 мм рт. ст.;
■ сахарный диабет;
■ обструктивный пиелонефрит трансплантата;
■ нарушение психосоциального статуса. Об удовлетворительной и стабильной функции почечного трансплантата и возможности пролонгирования беременности свидетельствуют следующие значения основных показателей функции почечного аллотрансплантата:
■ уровень креатинина в сыворотке крови менее 0,15 ммоль/л, мочевины — 6— 12 ммоль/л;
■ протеинурия менее 0,5 г/л/сут;
■ скорость клубочковой фильтрации не ниже 70 мл/мин;
■ АД на протяжении всей беременности менее 140/90 мм рт. ст.;
■ индекс резистентности менее 0,8;
■ концентрация циклоспорина в сыворотке крови 80—130 нг/мл.

Индекс резистентности более 0,8 — прогностически неблагоприятный фактор, который может свидетельствовать 0 риске реакции отторжения трансплантата, ренальной обструкции, пиелонефрите, циклоспориновой токсичности или нефропатии, вызванной беременностью.

Клинико-лабораторный контроль указанных параметров производят не реже 1 раза в 2 недели в I и II триместрах беременности и еженедельно в III триместре беременности.

Дифференциальный диагноз

Выраженная отрицательная динамика основных показателей функции почечного аллотрансплантата по мере прогрессирования беременности может свидетельствовать как о реакции отторжения, так и о развитии гестоза.

Проявления гестоза у женщин после трансплантации почки с предшествующей АГ практически идентичны картине острого или хронического отторжения трансплантата.

В таких случаях показана чрескожная биопсия почечного трансплантата для уточнения диагноза. Беременность не является противопоказанием к проведению этого исследования. Важно отметить, что изменения в клубочках, связанные с гестозом, могут сохраняться в почках от 9 дней до 2 лет после родов.

Клинические рекомендации

Тактика ведения беременности у женщин с пересаженной почкой определяется, прежде всего, оценкой степени риска ее наступления и пролонгирования для пациентки, а также влиянием на развитие плода и здоровье будущего ребенка.

Ведение беременности у женщин с трансплантированной почкой осуществляют совместно нефролог и акушер-гинеколог.


Тщательный контроль за функцией трансплантированного органа, состоянием женщины и плода на протяжении всего периода гестации является непременным условием благоприятного исхода беременности.

Иммуносупрессивная терапия

Все женщины, перенесшие трансплантацию почки, получают иммуносупрессивную терапию. До беременности в большинстве случаев в настоящее время предпочтение отдается азатиаприну. С момента установления факта беременности это ЛС необходимо отменить вследствие возможного его тератогенного эффекта.

Стабильность функционирования трансплантированной почки во многом зависит от адекватной иммуносупрессии в период гестации. Несмотря на снижение иммунной резистентности во время беременности, с целью предупреждения реакции отторжения всем реципиенткам почечного трансплантата в период гестации также назначают иммуносупрессивную терапию:
Преднизолон внутрь 5—12,5 мг/сут,
на время беременности или Циклоспорин внутрь 2,5—4 мг/кг/сут, на время беременности. Из-за отсутствия эмбриотоксического и тератогенного эффектов наиболее часто у беременных применяют циклоспорин.

Необходимо учитывать, что во время беременности при приеме одной и той же дозы циклоспорина его содержание в сыворотке крови снижается в I триместре на 20%, во II триместре — на 30%, в III — на 41%. Поэтому необходим регулярный контроль за концентрацией этого ЛС в сыворотке крови (не реже 1—2 р/мес в I и II триместрах и еженедельно в III триместре) и при необходимости повышение суточной дозы.

Адекватный уровень иммуносупрессии во время беременности достигается при содержании циклоспорина в сыворотке крови в диапазоне 80—130 нг/мл. При этом дозу циклоспорина за период гестации в среднем увеличивают на 32%.

Подобная тактика позволяет избежать развития дисфункции трансплантата и острого и/или хронического его отторжения во время беременности.
При коррекции дозы циклоспорина необходимо учитывать также, что концентрация этого ЛС в сыворотке крови существенно варьирует и в послеродовом периоде. В связи с этим всем родильницам с почечным аллотрансплантатом в послеродовом периоде необходимо обязательно назначать дофаминомиметики (для подавления лактации).

Притивоанемическая терапия

Анемия — наиболее частое осложнение беременности у женщин с трансплантированной почкой. Обязательным компонентом ее лечения является назначение препаратов железа:
Железа лактат внутрь 1г 3 р/сут, длительность терапии определяют индивидуально или Железа сульфат внутрь 100— 200 мг/сут (исходя из расчета на Fe2+), длительность терапии определяют индивидуально или Железа сульфат/аскорбиновая кислота внутрь 320 мг/60 мг (1 табл.) 1 р/сут, или 100 мг/60 мг (2 драже) 3 р/сут, или 256,3 мг/30 мг — 512,6 мг/60 мг/сут (1—2 табл.), длительность терапии определяют индивидуально или Железа сульфат/фолиевая кислота внутрь 256,3 мг/0,35 мг (1 табл.) 1—2 р/сут, длительность терапии определяют индивидуально или
Железа сульфат/фолиевая кислота/цианокобаламин внутрь 100 мг/5 мг/10 мкг (1 капс.) 2 р/сут, длительность терапии определяют индивидуально или
Железа фумарат внутрь 350 — 700 мг/сут (1—2 капс.), длительность терапии определяют индивидуально или
Железа фумарат/фолиевая кислота внутрь 154 мг/0,5 мг (1 капс.) 1 р/сут, длительность терапии определяют индивидуально или
Железа (III) гидроксид полимальтозат внутрь 100 мг (1 табл.) 3 р/сут или в/в 5 мл 1 р/сут, длительность терапии определяют индивидуально или
Железа (III) гидроксид полимальтозат/ фолиевая кислота внутрь 100 мг/0,35 мг (1 табл.) 1 р/сут, длительность терапии определяют индивидуально или
Железа (III) гидроксид сахарозный комплекс в/в 2—5 мл 1 р/сут, длительность терапии определяют индивидуально. В тех случаях, когда лечение препаратами железа не приводит к ожидаемому результату, следует думать о возможном дефиците витаминов, участвующих в метаболизме этого микроэлемента.

В этой ситуации дополнительно назначают:
Фолиевая кислота внутрь 5 мг 1 р/сут, 1—2 нед
+
I Цианокобаламин в/м 1—2 мг/сут, 1— 2 нед.

Применение препаратов рекомбинантного эритропоэтина показано при анемии, связанной с недостаточной продукцией эритропоэтина, которая наблюдается при хронической трансплантационной нефропатии, либо при гипопротеинемии, связанной с потерей белка (нефротический синдром):
Эпоэтин альфа п/к 3000 ЕД 2 р/нед,
2— 4 нед при достижении уровня гемоглобина 120 г/л.

Эпоэтин альфа оказывает хороший клинико-лабораторный эффект и является практически безопасным для плода, поскольку не проникает через плацентарный барьер.

Антибактериальная терапия

Всем беременным с трансплантированной почкой на протяжении всего периода гестации показано профилактическое применение растительных уросептиков.

При выявлении бактериурии пациентки должны быть госпитализированы в стационар. Показано проведение антибактериальной терапии с учетом активности процесса и чувствительности выделенных микроорганизмов. Необходимо учитывать также особенности фармакокинетики и возможность эмбриотоксического, тератогенного действия ЛС, их способность проникать через плаценту.

Предпочтение следует отдавать полусинтетическим пенициллинам и цефалоспоринам:
Азлоциллин в/в 15—20 г/сут
в 3—4 введения, 5—10 сут или Ампициллин/оксациллин в/в или в/м 2—4 г/сут в 3—4 введения, от 5—7 сут до 2—3 нед или Оксациллин внутрь 0,25—0,5 г 3 р/сут или в/в или в/м 2—4 г/сут, 5—10 сут или Цефазолин в/в или в/м 1 г 4—6 р/сут, 5—10 сут.

Указанные противомикробные ЛС в различной степени проникают через плаценту и накапливаются в амниотической жидкости, не оказывают эмбриотоксическое и тератогенное действие.

Терапия гипотензивными ЛС

Артериальная гипертония, при которой требуется медикаментозная коррекция, встречается у 50% женщин до наступления беременности.

После наступления беременности дозу гипотензивных ЛС в большинстве случаев необходимо увеличить в соответствии с уровнем АД по данным суточного мониторирования.

Возможно применение ЛС следующих групп.

Антагонисты кальция:
Амлодипин внутрь 5 мг 1 р/сут,
постоянно или Верапамил внутрь 40 мг 3 р/сут,
постоянно или Нифедипин внутрь 10 мг 3 р/сут, постоянно. а-адреномиметики:
Клонидин внутрь 0,075 мг 3 р/сут или в/м, 0,01% р-р, 1 мл (в отсутствие таблетированной формы), длительно или Метилдопа внутрь 0,25 г 2—3 р/сут, длительно. в-блокаторы:
Атенолол внутрь 50 мг 1 р/сут,
постоянно или Бетаксолол внутрь 20 мг 1 р/сут,
постоянно или Небиволол внутрь 2,5 мг 2 р/сут,
постоянно или Пропранолон 10—20 мг 3—4 р/сут, постоянно. Спазмолитики:
Аминофиллин внутрь 150 мг (1 табл.) 3 р/сут или в/в, 2,4% р-р, 10 мл 1 р/сут, 5—10 сут с последующим переходом на пероральную форму, длительно или Бендазол в/в или в/м, 0,5 — 1% р-р, 2—4 мл (для купирования криза)
или
Бендазол/папаверин 2 табл. 3 р/сут,
длительно или Дротаверин внутрь 40 мг (1 табл.) 3 р/сут или в/м 2 мл 2 р/сут, 5—7 сут, затем внутрь 40 мг 3 р/сут, длительно или Папаверин внутрь 80 мг (2 табл.) 3 р/сут или в/м 2 мл 2 р/сут, 5—7 сут, затем внутрь 80 мг 3 р/сут, длительно. 

Наиболее часто применяют комбинации ЛС различных групп. В каждом конкретном случае схема лечения определяется индивидуально.

Наибольшей эффективностью обладают следующие сочетания: антагонисты кальция + клонидин (85%), спазмолитические ЛС + клонидин (82%).

В дополнение к перечисленным ЛС может быть назначен:
Магния сульфат в/в до 12 мг/сут, длительность терапии определяют индивидуально. Это ЛС оказывает мочегонное, гипотензивное, противосудорожное, спазмолитическое действие, а также снижает внутричерепное давление.

Профилактика интра- и неонатального инфицирования плода вирусами

Вероятность внутриутробного инфицирования плода вирусами особенно высока в том случае, если заражение произошло в III триместре беременности. Это обусловливает необходимость проведения ряда профилактических мероприятий:
■ детей, рожденных матерями с положительным HbsAg, необходимо сразу после рождения вакцинировать с одновременным введением специфического иммуноглобулина;
■ профилактики вирусного гепатита С в настоящее время не существует. Однако новорожденным, чьи матери больны гепатитом С, может быть рекомендована вакцинация против гепатита А и В.

Ведение родов и послеродового периода

У беременных с трансплантированной почкой родоразрешение наиболее целесообразно путем кесарева сечения.

В качестве профилактики криза отторжения пересаженной почки по показаниям интраоперационно и в течение 1-х суток после родоразрешения показано дробное введение метилпреднизолона: Метилпреднизолон в/в суммарно 500—750 мг. В послеродовом периоде в связи с высоким риском развития инфекционных осложнений на фоне иммуносупрессии необходимо проведение антибактериальной терапии:
Цефепим в/в или в/м 1 г 2 р/сут,
10 сут или Цефотаксим в/в или в/м 1—2 г
1—2 р/сут, 10 сут или Цефтриаксон в/в или в/в 0,5—1 г 1—2 р/сут, 10 сут
+
Метронидазол в/в 0,5 г 3 р/сут, 10 сут.

Всем пациенткам, перенесшим инфекцию мочевыводящих путей во время беременности, в послеродовом периоде даже в отсутствие лейкоцитурии и клинических проявлений пиелонефрита в последующем на 3 месяца назначают растительные уросептики.

Сразу после операции в комплекс иммуносупрессивной терапии добавляют азатиаприн (в дозе, рекомендованной нефрологом).

Грудное вскармливание противопоказано в связи со способностью иммунодепрессантов проникать в молоко.

С целью подавления лактации назначают дофаминомиметики:
Бромокриптин внутрь 2,5 мг 2 р/сут, 10—17 сут.

Оценка эффективности лечения

Критерий эффективности лечения — возможность пролонгирования беременности. См. «Диагноз и рекомендуемые клинические исследования».

Осложнения и побочные эффекты лечения

Во время беременности в ряде случаев наблюдается токсическое действие циклоспорина, которое может быть обусловлено неправомочным увеличением его дозы и, как следствие, проявлением неблагоприятных побочных эффектов: повышением АД, рождением детей с низкой массой тела.

В то же время неадекватная иммуносупрессия в период беременности может привести к дисфункции почечного трансплантата и кризу отторжения.

Ошибки и необоснованные назначения

Необоснованное прерывание беременности у женщин с трансплантированной почкой может оказать отрицательное влияние на функцию пересаженного органа (развитие хронической трансплантационной нефропатии, гнойно-воспалительных осложнений).

Нередко женщинам, перенесшим трансплантацию почки, назначают ингибиторы АПФ. В связи с тератогенным действием прием этих ЛС необходимо прекратить сразу же после наступления беременности.

В послеродовом периоде пациенткам с трансплантированной почкой не следует назначать нефротоксичные противомикробные ЛС (аминогликозиды).

Прогноз

Течение и исход беременности у женщин с трансплантированной почкой зависит от исходной функции пересаженного органа и адекватной иммуносупрессии в период гестации и родов.

Прерывание беременности может ухудшить функцию трансплантата. Поэтому в отсутствие медицинских и социальных противопоказаний следует рекомендовать сохранение беременности.

В.И. Кулаков, В.Н. Серов
Похожие статьи
показать еще
 
Клиническая фармакология