Вторичная гипофункция яичников

04 Августа в 11:53 2180 0


Наступает в результате недостаточной стимуляции функции яичников гонадотропными гормонами (ГГ) гипофиза. Сниженная или неадекватная секреция ГГ гипофизом может наблюдаться при поражении его гонадотрофов или при снижении стимуляции гонадотрофов люлиберином гипоталамуса, т. е. вторичная гипофункция яичников может быть гипофизарного генеза, гипоталамического и, чаще, смешанного — гипоталамо-гипофизарного. Снижение гонадотропной функции гипоталамо-гипофизарной системы (ГГС) может быть первичным или зависимым, т. е. возникающим на фоне других эндокринных и неэндокринных заболеваний.

При первичном снижении гонадотропной функции ГГС формируется клинический симптомокомплекс, именуемый изолированной гипогонадотропной гипофункцией яичников (ИГГЯ). Частота этого заболевания невелика. Чаще страдают женщины молодого возраста.

Этиология и патогенез

ИГГЯ бывает врожденным или приобретенным. И. Г. Дзенис и Е. А. Богдановой выявлена существенная роль наследственных факторов. При анализе родословных и данных раннего анамнеза показано, что у девушек с различными формами гипогонадизма в 76,9 % случаев матери страдали нарушениями репродуктивной системы, такие же нарушения с большой частотой отмечались у родственников II-III степени родства как по линии матери, так и по линии отца.

Снижение уровня ГГ может быть связано с нарушением регуляции на уровне катехоламинов центральной нервной системы. Г. П. Коренева считает, что у больных с низкой экскрецией ЛГ, но при повышенном выделении дофамина можно предположить наличие либо первичного нарушения на уровне нейросекреторных клеток гипоталамуса, которые не отвечают на достаточные дофаминергические стимулы, либо нарушение на уровне гипофиза.

Не изучена полностью роль ингибина в патогенезе центральных форм гипофункции яичников. Ингибины — пептиды, изолированные из фолликулярной жидкости и гранулезных клеток, тормозят на уровне гипофиза синтез и секрецию ФСГ, а на уровне гипоталамуса — секрецию люлиберина.

Половой хроматин у больных с ИГГЯ положительный, кариотип 46/XX.

Патанатомия

Вторичная гипогонадотропная гипофункция характеризуется наличием правильно сформированных яичников с нормальным числом примордиальных фолликулов, которые если и развиваются, то только до стадии малых зреющих форм с 1-2 рядами клеток гранулезы. Крайне редко наблюдается формирование полостных фолликулов, которые быстро подвергаются атрезии. Желтые и белые тела, как правило, не обнаруживаются. В межуточной ткани коры происходит уменьшение числа клеточных элементов. Все эти особенности приводят к гипоплазии яичников. При дефиците преимущественно ЛГ гипоплазия выражена в меньшей степени, чем при недостаточности обоих ГГ; в них встречаются полостные и атретические фолликулы.

Клиническая картина

Жалобы больных сводятся к первичной или вторичной аменорее с вытекающим отсюда бесплодием. «Приливов» жара, как правило, не наблюдается. Соматические аномалии не выявляются. Рост больных средний или высокий. Телосложение женское, редко с евнухоидными пропорциями.

При гинекологическом осмотре наружные гениталии нормального строения, иногда с признаками гипоплазии. Матка и яичники уменьшены в размерах, что подтверждается объективными методами исследования (пневмопельвиграфия, УЗИ).

Вторичные половые признаки хорошо развиты, редко наблюдается гипоплазия молочных желез. Масса тела чаще нормальная.

Особенности течения заболевания обусловлены в основном временем выключения гонадотропной функции и степенью снижения ГГ. При допубертатном варианте синдрома ИГГЯ симптомы гипогонадизма наиболее выражены, вплоть до евнухоидизма, отсутствия развития вторичных половых признаков, явлений остеопороза. При позднем проявлении заболевания клинические симптомы, как правило, выражены слабо. При этом и степень гипоэстрогении, и степень снижения уровня ГГ также проявляются меньше. Эти различия во многом определяют лечебную тактику и прогноз заболевания. Осложнений, ведущих к снижению трудоспособности, не наблюдается.

На рентгенограмме черепа патологии либо не выявляется, либо обнаруживаются признаки повышения внутричерепного давления и явления эндокрианиоза в виде участков обызвествления твердой мозговой оболочки в лобно-теменном отделе и позади спинки турецкого седла, малые его размеры и выпрямленность спинки («ювенилизация»). Наиболее частым рентгенологическим признаком гипогонадизма является гипертрофический остеопороз, который встречается обычно в костях лучезапястного сустава и позвоночника.

На ЭЭГ выявляются признаки органической патологии мозга, диэнцефальные нарушения, черты незрелости. Однако отсутствие изменений на ЭЭГ не исключает диагноза ИГГЯ.

Диагноз

При исследовании шеечной слизи отмечается гипоэстрогения, симптом «зрачка» отрицательный и слабо выражен. Колебания КИ от 0 до 10 %, ИС выявляет в основном промежуточные клетки влагалищного эпителия, встречаются базальные и парабазальные клетки (например, 10/90/0). Ректальная температура монофазная.

При гормональном обследовании обнаруживается умеренная, реже выраженная гипоэстрогения. Уровень эстрогенов имеет низкий и монотонный характер. Уровни ГГ (ЛГ и ФСГ) либо снижены, либо находятся на нижней границе нормального базального уровня и имеют монотонный характер. Содержание пролактина не изменено.

Проба с прогестероном, как правило, отрицательная, что свидетельствует о степени гипоэстрогении. Проба с эстроген-гестагенными препаратами положительная и указывает на функциональную сохранность эндометрия.

Гормональные пробы, стимулирующие функцию яичников, положительные. Введение МЧГ в дозе 75-150 ЕД в/м или ХГ по 1500 ЕД в/м в течение 2-3 дней вызывает повышение уровня эстрогенов в крови, выявляются повышение КИ, сдвиг вправо ИС (появляются поверхностные клетки), отмечаются симптом «зрачка», арборизации. Может иметь место и субъективная реакция в виде чувства тяжести и болезненности в области яичников, усиления белей.



Положительная проба с кломифеном (по 100 мг/сут в течение 5 дней). Наряду с возрастанием уровня эстрогенов определяется увеличение содержания ЛГ и ФСГ в крови. Однако при выраженной форме заболевания с резким снижением уровня эстрогенов, ЛГ и ФСГ проба с кломифеном дает отрицательный результат.

Для диагностики гипоталамического или гипофизарного уровня поражения при ИГГЯ предложена проба с ЛГ-РГ (люлиберином) по 100 мкг в/в, струйно. Повышение уровня ЛГ и ФСГ в ответ на его введение должно свидетельствовать о гипоталамическом генезе заболевания, отсутствие гонадотропного ответа указывает на гипофизарный генез. Однако известно, что гонадотропная реакция гипофиза определяется множеством факторов и в значительной степени зависит от функционального состояния яичников, в частности от уровня эстрогенов в крови. Это обстоятельство позволяет считать, что при глубокой гипоэстрогении отсутствие увеличения секреции гонадотропных гормонов после введения люлиберина не является достоверным показателем поражения гонадотропной функции на уровне гонадотрофов.

В ряде случаев для уточнения диагноза прибегают к лапароскопии с биопсией яичников.

Дифференциальный диагноз

Синдром ИГГЯ в первую очередь следует дифференцировать с вторичной гипофункцией яичников на фоне различных эндокринных заболеваний (гипотиреоз, аденомы гипофиза, синдром Шиена, функциональные формы межуточно-гипофизарной недостаточности и др.).

Очень сходную клиническую картину имеет так называемый гиперпролактинемический гипогонадизм, включающий функциональные формы гиперпролактинемии и опухолевые (микро- и макропролактиномы). Основной дифференциально-диагностический критерий — уровень пролактина и рентгенологические методы исследования.

Кроме того, синдром ИГГЯ следует дифференцировать со всеми формами первичной гипофункции яичников. Здесь основным диагностическим показателем является уровень ФСГ и ЛГ.

Лечение

Лечение заключается в стимуляции гипоталамо-гипофизарной системы с целью активации гонадотропной функции. Для оценки степени эндогенной эстрогенизации лечение следует начинать с прогестероновой пробы: 1 % препарат по 1 мл в/м в течение 6 дней. Последующая менструальноподобная реакция свидетельствует о достаточном уровне эстрогенов в организме и возможности эффективного применения клостилбегита. Использование гестагенов в качестве монотерапии при ИГГЯ, как правило, неэффективно. Следует отметить, что применение синтетических эстроген-гестагенных препаратов типа бисекурина при положительной прогестероновой пробе с расчетом на ребаунд-эффект также не приводит к восстановлению овуляторной функции яичников.

Терапия этими препаратами показана при отрицательной прогестероновой пробе для подготовки рецепторов эндометрия и гипоталамо-гипофизарной системы. Для эстрогенной подготовки рецепторного аппарата можно использовать микрофолин по 0,05 мг (1/2-1/4 таблетки в день) с 5-го по 25-й день индуцированного цикла. Обычно проводится 3-6 курсов, после чего можно переходить на стимулирующую терапию. Для этого наиболее часто используется клостилбегит, который применяют в дозе 100-150 мг/сут в течение 5-7 дней, начиная с 5-го дня индуцированного цикла. Эффективность лечения контролируют по тестам функциональной диагностики (ТФД). Восстановление двухфазной базальной температуры свидетельствует о положительном эффекте.

Появление менструальноподобной реакции на фоне однофазной и резко гиполютеиновой температуры говорит о частичном эффекте, который в данном случае можно усилить дополнительным введением ХГ в дозе 3000-9000 ЕД в /м в период предполагаемой овуляции на 14-16-й день цикла. Лечение продолжают до получения полноценных двухфазных циклов (подряд можно проводить до 6 курсов). При достижении эффекта лечение следует отменить и проконтролировать сохранение действия по ректальной температуре. В случае рецидива лечение повторяется.

При неэффективности терапии клостилбегитом и при значительном снижении уровня ГГ возможно применение менопаузного человеческого гонадотропина или его аналога — пергонал-500. С 3-го дня индуцированного цикла МЧГ вводят в дозе 75-300 ЕД в/м ежедневно в течение 10-14 дней до достижения предовуляторного пика эстрогенов до 1104-2576 пкмоль/л. Эффективным является контроль созревания фолликула до стадии граафова пузырька с помощью УЗИ.

Параллельно осуществляется наблюдение по ТФД (симптом «зрачка», арборизации, КИ, ИС).

По достижении предовуляторной стадии делается перерыв в лечении на одни сутки, после чего вводится большая доза ХГ однократно (4500-12000 ЕД), в результате чего наступает овуляция и образуется желтое тело. Лечение МЧГ представляет известные трудности, так как возможна гиперетимуляция яичников, требуются гормональные исследования или применение УЗИ. При использовании МЧГ необходим ежедневный гинекологический контроль. Эффективность стимуляций овуляции достигает 70-90 %, восстановление фертильности — 30-60 %. Возможно наступление многоплодной беременности.

Перспективным и наиболее эффективным методом лечения ИГГЯ является использование люлиберина. Обычно вводят 50-100 мкг препарата в/м или в/в, возможен интраназальный путь применения. Люлиберин вводится в течение 10-14 дней до наступления овуляции, сроки которой определяются по ТФД, УЗИ и гормональным исследованиям.

Прогноз благоприятный. Трудоспособность не нарушается. Больные подлежат диспансерному учету для избежания возникновения опухолей гипоталамо-гипофизарной системы и своевременного выявления гиперпластических процессов в половой системе на фоне гормональной терапии. В случае беременности они входят в группу риска по ее вынашиванию.

Н.Т. Старкова
Похожие статьи
показать еще
 
Эндокринная хирургия