Синдром Штейна—Левенталя (синдром овариальной гипер андрогении неопухолевого генеза)

04 Августа в 11:57 1550 0


Заболевание выделено в самостоятельную нозологическую форму С. К. Лесным в 1928 г. и в 1935 г. Штейном и Левенталем. В мировой литературе известно как синдром Штейна—Левенталя, а по классификации ВОЗ обозначается как синдром поликистозных яичников (СПЯ). В нашей стране большинство авторов называют это заболевание синдромом склерокистозных яичников (СКФ). С нашей точки зрения, патогенетически наиболее оправданным является термин, предложенный С. К. Лесным в 1968 г., — гиперандрогенная дисфункция яичников или синдром овариальной гиперандрогении неопухолевого генеза.

Частота заболевания составляет 1,4-3 % от всех гинекологических болезней. Им подвержены женщины молодого возраста, нередко с пубертатного периода.

Этиология и патогенез СПЯ неизвестны. Раннее представление о ведущей роли в патогенезе склероза белочной оболочки, затрудняющей овуляцию, отвергнуто, так как показано, что его выраженность является андрогензависимым симптомом.

Одним из основных патогенетических звеньев СПЯ, во многом определяющим клиническую картину заболевания, является гиперандрогения овариального генеза, сопряженная с нарушением гонадотропной функции. Ранние исследования уровня андрогенов, а точнее их метаболитов в виде суммарных и фракционных 17-кетостероидов (17-КС), показали их значительный разброс при СПЯ, от нормальных значений до умеренно повышенных. Непосредственное определение андрогенов в крови (тестостерон — Т, андростендион — А) радиоиммунологическим методом выявило их постоянное и достоверное повышение.

В 60-е годы рядом исследователей были проведены работы по изучению стероидогенеза в овариальной ткани in vitro. При инкубации овариальных срезов ПЯ с меченым А V. В. Mahesh и R. В. Greenblatt обнаружили избыточное накопление дегидропиандростерона (ДГЭА). При добавлении в инкубат А происходило его быстрое превращение в эстрогены, после же добавления ХГ повышался уровень ДГЭА.

G. F. Erickson показал, что как в ПЯ, так и в нормальных яичниках избыточное образование тестостерона (Т) и андрогенов (А) происходит в малых зреющих фолликулах, не достигших 6 мм в диаметре, так как в этих фолликулах клетки гранулезы еще не достигли зрелости и не проявилась ароматазная активность. Согласно биклеточной теории Falk, синтез эстрогенов осуществляется в два этапа в двух группах клеток: в theca interna folliculi синтез осуществляется в основном до уровня Т и А, а ароматизация их в эстрогены (Э2 и Э1) происходит в гранулезе. По данным G. F. Erickson и соавт., в крупных фолликулах здоровых женщин и женщин с ПЯ клетки гранулезы имеют одинаковую ароматазную активность и ароматизируют Т и А до Э2 и Э1 в равных количествах. Ароматазная активность клеток гранулезы находится под контролем гипофизарного ФСГ.

Кроме того, К. Savard, В. F. Rice показали, что как в здоровых, так и в ПЯ Т является уникальным продуктом стромы, а при ее гиперплазии в результате гиперстимуляции ЛГ вполне понятен избыток Т в крови. Дополнительным источником андрогенов в женском организме может быть периферический метаболизм.

Большинство исследователей обнаруживают при СПЯ повышенный уровень ЛГ, отсутствие его овуляторного пика, нормальный или сниженный уровень ФСГ. При этом соотношении ЛГ/ФСГ всегда нарушено в сторону преобладания ЛГ. Нарушение гонадотропной регуляции не ограничивается только уровнем гипоталамо-гипофизарной системы. А. Д.

Добрачевой выявлено нарушение интраовариального взаимодействия ЛГ с рецептором, т. е. на первом этапе гонадотропной регуляции. Обнаружена корреляция уровня овариального Т с особенностями связывания меченого ЛГ в межуточной ткани яичников. Однако повышенный уровень ЛГ может быть не связан с первичными гипоталамическими нарушениями, а обусловлен первичной гиперандрогенией.

Таким образом, к повышению уровня ЛГ ведет не непосредственно гиперандрогения, а избыток Э1, образующийся в результате периферического метаболизма (особенно в жировой ткани) андрогенов в эстрогены (А—Э1). Эстрон (Э1) сенсибилизирует гипофиз к ЛГ-РГ, результатом чего является повышенная секреция ЛГ.

Овуляторный пик последних отсутствует. Сенсибилизация гипофиза к ЛГ-РГ подтверждается пробой с люлиберином 100 мкг в/в, которая выявляет при этом гиперергический ответ ЛГ, но не ФСГ. Высокий уровень ЛГ вызывает гиперплазию овариальной стромы, что влечет усиление синтеза овариальных андрогенов. Кроме того, theca interna folliculi в условиях ановуляции и недостаточной зрелости гранулезных клеток также является источником андрогенов.

Запуск указанного механизма может осуществляться в препубертатный период, adrenarche, когда наблюдается повышение надпочечниковых андрогенов, не зависимых от секреции АКТГ, так как в это время не отмечается параллельного увеличения секреции кортизола. Повышенный уровень андрогенов может привести к увеличению эстрагландулярного эстрогенного производства, которое в свою очередь вызовет рост ЛГ/ФСГ. Андрогенная основа этого синдрома затем перемещается с надпочечниковой к овариальной.



Роль надпочечников в патогенезе СПЯ не ограничивается периодом adrenarche. Многочисленные попытки четко разграничить надпочечниковый и яичниковый вклад андрогенов с помощью проб на подавление и стимуляцию, селективной катетеризации вен яичников и надпочечников эффекта не дали. Примерно 20 % больных с СПЯ имеют повышенный уровень экскреции 17-КС, но следует подчеркнуть, что этот показатель отражает в основном содержание ДГЭА и А, а не Т.
ДГЭА и его сульфат — основные надпочечниковые андрогены.

Их подавление дексаметазоном у больных СПЯ свидетельствует о надпочечниковом генезе гиперандрогении. Уровни Т (тестостерон), А и 17-ОН-прогестерона слабо подавляются дексаметазоном, что указывает на их овариальное происхождение. Эти исследования предполагают, но не устанавливают точно, что гиперандрогения у больных с СПЯ является смешанной — надпочечниковой и яичниковой. У некоторых больных с СПЯ выявлена надпочечниковая гиперплазия. М. L. Leventhal указывает, что значительная секреция андрогенов поликистозными яичниками может привести к частичному блокированию ПВ-гидроксилазной ферментной системы у больных со СПЯ.

Эти выводы основаны на большем повышении дегидроэпиандростерона (ДГЭА), 17-прегненолона, прогестерона и 17-ОН-прогестерона у больных с этим синдромом в ответ на длительную стимуляцию АКТГ. Многие авторы приходят к выводу, что при СПЯ имеет место комбинированная гиперандрогения — яичниковая и надпочечниковая.

Еще одним важным патогенетическим звеном при вирилизации у женщин является изменение связывания андрогенов тестостерон-эстрадиолсвязывающим глобулином (ТЭСГ). Перенос гормонов из их источника к месту назначения происходит в связанном виде. ТЭСГ синтезируется в печени, его относительная молекулярная масса около 100000. Наиболее высокая связывающая способность ТЭСГ выявлена для ДНТ (в три раза выше, чем для Т, и в 9 раз больше, чем для Э2). А и ДГЭА не связываются ТЭСГ. Концентрация тестостерон-эстрадиолсвязывающего глобулина в плазме взрослых женщин в 2 раза выше, чем у мужчин. Это различие вызвано тем, что его продукция стимулируется эстрогенами и подавляется андрогенами.

Поэтому женщины с гиперандрогенией имеют более низкую концентрацию ТЭСГ, чем здоровые женщины. Степень биологической активности андрогенов определяется уровнем свободных стероидов (связанные с ТЭСГ стероиды биологически не активны).

Следует помнить, что к снижению концентрации данного глобулина ведут также избыток глюкокортикоидов, избыток СТГ, недостаток тиреоидных гормонов.

Тиреоидные гормоны — единственные, кроме Э2, которые стимулируют выработку тэсг.

В последние годы было обнаружено, что у больных со СПЯ в 20-60 % случаев имеется гиперпролактинемия, что позволяет предположить дофаминергические аномалии в деятельности гипоталамотипофизарно-овариальной системы. Существует мнение, что высокий уровень пролактина может усиливать надпочечниковую гиперандрогению. М. Е. Quigley выявил резкое снижение повышенного уровня ЛГ после введения дофамина (ДА), т. е. у больных со СПЯ обнаружена повышенная чувствительность ЛГ на тормозящий эффект ДА. Полученные данные свидетельствуют, что повышение уровня ЛГ может быть связано с более низким эндогенным дофаминергическим влиянием на секрецию ЛГ у больных со СПЯ. Недавние исследования показали, что избыточная продукция в-эндорфина может играть определенную роль в патогенезе СПЯ, особенно при наличии триады: аменорея — ожирение — гиперандрогения.

Как указывал S. S. С. Yen, имелись сообщения, что синдром может проявиться как заболевание, наследуемое по доминантному типу и связанное с Х-хромосомой. У ряда больных отмечены исчезновение длинного плеча Х-хромосомы, мозаицизм. Тем не менее большинство пациентов со СПЯ имеют нормальный кариотип 46/XX.

Особый интерес представляет подгруппа больных со СПЯ в семьях с овариальным гипертекозом (текоматозом), который зачастую клинически трудно отличить от СПЯ. Семейные формы этого заболевания свидетельствуют в пользу генетических нарушений. Вместе с тем в патогенезе текоматоза в последние годы выявлена роль инсулина. R. L. Barbieri показал, что существует тесная взаимосвязь между гиперандрогенией и гиперинсулинемией. Инсулин, возможно, принимает участие в овариальном стероидогенезе человека. В инкубатах овариальной стромы здоровых женщин ЛГ плюс инсулин действовали как агонисты, стимулируя выработку А и Т.

Н.Т. Старкова
Похожие статьи
показать еще
 
Эндокринная хирургия