Синдром Штейна—Левенталя. Лечение

04 Августа в 12:16 2558 0


Основной его целью является восстановление полноценной овуляции и снижение степени гиперандрогении. Достижение ее ведет к устранению зависимых клинических проявлений синдрома: бесплодия, нарушения менструального цикла, гирсутизма. Это достигается различными терапевтическими средствами, а также оперативным — клиновидной резекцией яичников.

Из консервативных средств наиболее широко применяются синтетические эстроген-гестагенные препараты (СЭГП) типа бисекурина, нон-овлона, овидона, ригевидона и др. СЭГП назначают с целью торможения гонадотропной функции гипофиза для снижения повышенного уровня ЛГ. В результате уменьшается стимуляция овариальных андрогенов, а также возрастает связывающая способность ТЭСГ за счет эстрогенного компонента СЭГП. В результате снижается андрогенное торможение циклических центров гипоталамуса, ослабляется гирсутизм. Однако следует отметить, что в редких случаях за счет гестагенного компонента СЭГП, являющегося производным Cig-стероидов, может наблюдаться усиление гирсутизма.

Имеются данные о том, что СЭГП снижают андрогенную активность надпочечников. Наблюдаются снижение объема суточных колебаний А, синхронных с кортизолом; снижение его реактивности на экзогенный АКТГ; понижение концентрации циркулирующего ДГЭА-сульфата. После окончания лечения наблюдается эффект растормаживания (ребаунд-эффект) овуляторной функции, который и является конечной целью данной терапии. В результате лечения, как правило, уменьшаются размеры яичников. Обычно проводится 3-6 курсов лечения по 1 таблетке в день с 5-го по 25-й день спонтанного или индуцированного цикла.

В случае аменореи лечение начинают после прогестероновой пробы (1 % прогестерон по 1 мл в/м в течение 6 дней) или использования любого таблетированного гестагена (норколут по 0,005 г 2 раза в день в течение 10 дней), или абортивного курса СЭГП (по 1 таблетке в день в течение 7-10 дней). При отсутствии стимулирующего эффекта после полного курса лечения можно, сделав перерыв (1-2 мес), провести повторный, более короткий курс, от 2 до 4 циклов. При недостаточном эффекте (сохранение гиполютеинизма) можно проводить прерывистое лечение: 1 цикл лечения, затем 1 цикл без него, под контролем ТФД. Такую терапию целесообразно проводить неоднократно.

Показанием для нее является понижение из цикла в цикл функции желтого тела (укорочение II фазы по данным базальной температуры). Эффективность применения СЭГП при СПЯ остается низкой, не более 30 %. При их применении возможны побочные явления: тошнота, задержка жидкости в организме, увеличение массы тела, снижение libido. В редких случаях наблюдается усиление гирсутизма. Противопоказаниями к применению являются заболевания печени и почек, варикозные расширения вен и тромбофлебиты, склонность к тромбообразованию.

Кроме СЭГП, при лечении СПЯ могут использоваться «чистые» гестагены, например норколут. Его назначают по 0,005-0,01 г/сут с 16-го по 25-й день цикла. Продолжительность лечения от 2 до 6 мес. Цель данной терапии та же, что и СЭГП (подавление ЛГ, снижение овариального Т, ребаунд-эффект). Эффективность «чистых» гестагенов при лечении СПЯ ниже, чем комбинированных с эстрогенами (меньшая степень подавления ЛГ, не повышается связывающая способность ТЭСГ), однако меньшее количество побочных явлений позволяет применять их достаточно широко, особенно в комбинации с другими средствами. «Чистые» гестагены особенно показаны при гиперплазии эндометрия. Они назначаются длительно, на 6 курсов, по 0,01 г/сут. Возможно применение норколута с 5-го по 25-й день цикла, но при этой схеме нередко наблюдаются прорывные маточные кровотечения. Прием препарата по 0,01 г с 16-го по 25-й день не менее эффективен и почти не дает побочных явлений.

При выявлении рака эндометрия обычно проводится длительная терапия оксипрогестерон-капронатом (ОПК) 12,5 % по 2 мл в/м 2 раза в неделю. Такая «онкологическая» дозировка нередко приводит к прорывным кровотечениям, но позволяет избежать радикальных хирургических методов лечения.

Подлинный переворот в возможностях консервативной терапии СПЯ произошел благодаря появлению в терапевтическом арсенале с 1961 г. кломифена цитрата (кломид, клостилбегит). Наибольшая эффективность этого препарата обнаружена именно при СПЯ. Частота стимуляции овуляции достигает 70-86 %, восстановление фертильности наблюдается в 42-61 % случаев.

Химически клофимена цитрат (К) — производное диэтилстильбэстрола, т. е. нестероидный эстроген. Обладает биологически слабой эстрогенной активностью. Вместе с тем К — сильный антиэстроген, что подтверждается его высокой конкурентоспособностью по отношению к рецепторам как эндогенных, так и экзогенных эстрогенов. Антиэстрогенные свойства, по-видимому, основные в его терапевтическом действии, т. е. он снимает стимулирующее влияние эстрона (Э1) на тонические центры гипоталамуса и вместе с тем стимулирует овуляторный выброс ЛГ из гипофиза. Местом приложения К являются гипоталамус, гипофиз, не исключается его прямое действие на уровне яичников.

Как показали многочисленные работы, К эффективен при достаточном эндогенном уровне Э2. Кроме того, его эффективность находится в зависимости от уровня Т (чем он выше, тем эффективность ниже), от соотношения ЛГ/ФСГ (чем ближе к 1, тем выше эффективность), а также от степени гиперпролактинемии. К назначают по 50-150, редко по 200 мг/сут в течение 5-7 дней, иногда 10 дней, начиная с 5-го (реже с 3-го) дня цикла. Во избежание эффекта гиперстимуляции следует приступать к 1-му курсу лечения с дозы 50 мг/сут с 5-го по 9-й день цикла. Больным с ожирением сразу показано 100 мг/сут.

При отсутствии эффекта от 1-го курса лечения следует проводить повторные курсы до 3-6 раз, постепенно увеличивая суточную дозу (но не более чем до 200-250 мг) и/или продолжительность лечения до 7-10 дней (особенно при резком снижении уровня ФСГ). Появление регулярной менструальноподобной реакции или гиполютеиновых циклов свидетельствует о неполном эффекте. Отсутствие менструальной реакции и повышения ректальной температуры указывает на неэффективность проведенного лечения. При недостаточной эффективности К (гиполютеиновые циклы) его можно комбинировать с введением хорионического гормона (ХГ) в дозе 3000-6000 ЕД в/м одно- или двукратно в период предполагаемой овуляции, о чем судят по температурной кривой за предыдущие циклы.

Однако при СПЯ дополнительное введение ХГ не столь эффективно, как при других формах ановуляции, и в ряде случаев может усиливать гирсутизм (за счет стимуляции овариальной стромы). Продолжительность лечения К индивидуальна и в отдельных случаях может достигать 20 курсов. После достижения овуляторных циклов на фоне К следует сделать перерыв в лечении и по ТФД проконтролировать сохранение его эффективности. При угасании действия показаны повторные курсы или другой вид лечения. Под положительным эффектом следует понимать достижение полноценных овуляции и функции желтого тела, а не наступление беременности, так как некоторые больные, у которых на фоне восстановления нормальной овуляции сохраняется бесплодие, считают, что этот вид лечения им не помогает.

Следует также отметить, что нередко беременность наступает после отмены лечения, в следующий цикл, так как при приеме препарата за счет его антиэстрогенных свойств изменяется структура цервикальной слизи, что затрудняет пенетрацию через нее сперматозоидов. Следует отметить, что в случае индукции овуляции уровень Т имеет тенденцию к снижению, и около 15 % больных отмечают уменьшение или замедление роста волос. Комбинация К с менопаузным человеческим гонадотропином и ХГ позволяет уменьшить дозу всех применяемых препаратов. Описываемая рядом авторов в первые годы применения препарата опасность гиперстимуляции яичников явно преувеличена.

Она наблюдается крайне редко и не зависит от дозы препарата, а определяется повышенной чувствительностью к нему. Другие побочные явления, такие как нарушение зрения, выпадение волос на голове, встречаются нечасто и проходят после прекращения приема препарата. Несмотря на высокую эффективность лечения К СПЯ, ряд авторов считают, что это действие временное и у большинства больных не приводит к стойкой ремиссии. По нашим данным, эффект сохраняется примерно при той же зависимости, что и эффективность лечения от уровня Т, ЛГ/ФСГ и некоторых клинических показателей.

Новые терапевтические возможности открылись с появлением препаратов, обладающих антиандрогенными свойствами (ципротерона ацетат — Ц). В 1962 г. F. Neumann и соавт. синтезировали Ц, который представляет производное гидроксипрогестерона. Метиловая группа имеет особое значение для антиандрогенного действия. Ц конкурирует с дигидротестостероном (ДГТ) в отношении цитоплазматических рецепторов, кроме того, он угнетает транслокацию.

Следовательно, имеет место снижение андрогенного действия, т. е. возникновение конкурентного антагонизма в органах-«мишенях». Наряду с антиандрогенными свойствами Ц оказывает также выраженное гестагенное и антигонадотропное действие. В продажу поступает под названием андрокур.

Этот препарат применяется для лечения различных андрогензависимых заболеваний кожи и ее придатков, в частности при гирсутизме, жирной себорее, угревой сыпи, андрогенной алопеции, имеющих место и при СПЯ. Применение андрокура при синдроме позволяет получить не только косметический эффект, но и воздействовать на отдельные патогенетические звенья, в частности, за счет антигонадотропного действия можно добиться снижения повышенного уровня ЛГ и уменьшения овариального Т. Андрокур применяется в комбинации с эстрогенами (микрофоллином по 0,05 мг/сут).

Ввиду того что препарат кумулирует в жировой ткани, И. Хаммерштейн предложил «обратную последовательность дозировки», т. е. андрокур (в качестве гестагена) назначается в начале цикла, с 5-го по 14-й день, по 50-100 мг/сут, а прием эстрогена перекрывает прием андрокура; этинилэстрадиол назначают по 0,05 мг (с 5-го по 25-й день цикла). Применение такой терапии в течение 6-9 курсов позволяет значительно уменьшить гирсутизм, 9-12 курсов эффективны при андрогенной алопеции.

Наибольшая действенность отмечена при угревой сыпи. В результате такой терапии наблюдается и уменьшение размеров яичников. Эстрогенный компонент способствует падению гирсутизма за счет повышения связывающей способности ТЭСГ.

Препарат обычно хорошо переносится, незначительные побочные явления (мастодиния, головные боли, зуд гениталий, снижение libido) наблюдаются редко и не представляют опасности. Угнетающее влияние на функцию коры надпочечников, описанное у детей при лечении андрокуром преждевременного полового развития, у взрослых при СПЯ обычно не наблюдается. Противопоказано его применение при тромбофлебите, беременности.

Терапия высокими дозами андрокура проводится в начальный период лечения, а затем при необходимости переходят на поддерживающую дозировку. С этой целью применяют препарат диана, в состав 1 таблетки которого входят 0,05 мг этинилэстрадиола и 2 мг андрокура. Диана применяется по обычной для пероральных контрацептивов схеме: с 5-го по 25-й день цикла по 1 таблетке в день. В случае запоздалой менструальной реакции начало приема можно перенести на 3-й и даже 1-й день цикла. Лечение им позволяет успешно поддерживать эффект, достигнутый андрокуром в большой дозе. Кроме того, препарат может полностью заменить СЭГП.



В их состав в качестве гестагена входят производные Cig-стероидов, которые могут даже усиливать гирсутизм. Противопоказания и побочные явления у дианы те же, что и у андрокура. Наш собственный опыт подтверждает достаточно высокую эффективность антиандрогенной терапии при гирсутизме различного генеза.

В качестве антиандрогена используют также верошпирон. Механизм его действия заключается в торможении продукции Т на этапе 17-гидроксилирования, в конкурентной ингибиции связывания ДГТ с периферическими рецепторами, в усилении катаболизма андрогенов, а также в активации периферической конверсии Т в эстрогены. Верошпирон назначают в различных дозах, от 50 до 200 и даже 300 мг/сут постоянно или с 5-го по 25-й день цикла. Нередко при такой схеме появляются межменструальные кровянистые выделения, которые можно устранить введением гестагенов (норколут, норэтистерон-ацетат) или применять верошпирон только во вторую половину цикла.

Лечение должно проводиться длительно, не менее 5 мес. Е. К. Комаров указывает на его положительный клинический эффект. При этом уровень экскреции с мочой 17-КС не изменяется, содержание Т снижается, наблюдается достоверное повышение Э2 и отсутствие изменений уровня прогестерона в крови. Несмотря на повышение содержания Э2, количество ЛГ и ФСГ в крови существенно не изменяется. Ректальная температура остается монофазной. Таким образом, верошпирон может быть использован в комплексной терапии овариальной гиперандрогении, в основном с косметической целью, для уменьшения гирсутизма.

Особое место в терапии СПЯ занимают глюкокортикоиды (преднизолон, дексаметазон). Вопрос об их применении при данном заболевании остается спорным. Отечественные авторы рекомендуют применение глюкокортикоидов при надпочечниковой форме СПЯ — дексаметазон по 1/2-1 таблетке в сутки. Продолжительность лечения различна: от 3 мес до 1 года и более. Некоторые авторы предлагают прерывистые схемы лечения, применяя глюкокортикоиды только во вторую фазу цикла.

С нашей точки зрения, такая схема противоречит цели лечения — вместо подавления андрогенной функции коры надпочечников можно получить ее активацию за счет ребаунд-эффекта. Е. М. Вихляева указывает на эффективность сочетания кломифена с дексаметазоном при смешанной форме СПЯ. Контроль за эффективностью подавления андрогенной функции коры надпочечников более точен при определении ДГЭА-сульфата и 17-ОН-прогестерона в крови, чем экскреция с мочой 17-КС. Как отмечает S. S. С. Yen, результаты кортикостероидной терапии кажутся обнадеживающими у больных со СПЯ со значительной надпочечниковой секрецией андрогенов.

Подавление функции надпочечников должно снизить общий андрогенный пул и, следовательно, экстрагландулярную продукцию эстрона. Однако проблема, возможно, сложнее, так как недавно было установлено, что кортикостероиды оказывают избирательное торможение на ФСГ-индуцированную ароматазную активность в гранулезных клетках яичников крыс in vitro. Таким образом, кортикостероидная подавляющая терапия требует серьезной оценки для определения ее полезности. Рекомендуют применение дексаметазона, в основном при повышении ДГЭА-сульфата.

В последние годы в связи с нередко выявляемой умеренной гиперпролактинемией при СПЯ предпринимались попытки применения парлодела. Как и при других формах нарушения овуляции с гиперпролактинемией, он приводит к нормализации уровня пролактина. При СПЯ парлодел как агонист дофамина может приводить и к некоторому снижению повышенного уровня ЛГ, что в свою очередь способствует некоторому снижению уровня Т. Однако в целом применение парлодела при СПЯ оказалось малоэффективным. В то же время мы наблюдали после его введения повышение чувствительности к К. Таким образом, препарат может занимать определенное место в комплексной терапии СПЯ.

Следует упомянуть о возможности лечения больных со СПЯ пергоналом или МЧГ (75 ЕД ФСГ и 75 ЕД ХГ) в комбинации с ХГ. Эта терапия направлена на одно из главных патогенетических звеньев СПЯ — стимуляцию созревания фолликула, клеток гранулезы и ее ароматозной активности. Но в этом вопросе многое остается неясным. Имеются данные, что введение пергонала больным со СПЯ вызывает повышение уровня Т в крови. В то же время есть сообщения об эффективности этой терапии, однако отмечаются гиперчувствительность поликистозных яичников к пергоналу с возможностью их гиперстимуляции.

Лечение проводится по 75-225 ЕД МЧГ в/м ежедневно, начиная с 3-го дня цикла. При достижении предовуляторного уровня Э2 (300-700 пкг/мл) делается перерыв на одни сутки, после чего однократно вводится высокая доза ХГ (3000-9000 ЕД), приводящая к овуляции созревшего фолликула. При недостаточной эффективности в следующие циклы доза препарата может быть увеличена. Продолжительность лечения — от одного до нескольких циклов. Во время лечения обязательны ежедневное наблюдение гинеколога, контроль по ТФД, желательны исследование процесса созревания фолликула с помощью УЗИ и определение уровня Э2 в крови. Обсуждается возможность использования чистого препарата ФСГ. Имеется информация об эффективном применении при СПЯ люлиберина для стимуляции овуляции. Однако действие МЧГ и люлиберина при СПЯ в целом намного ниже, чем других традиционных средств (прогестины, кломифен).

Все указанные терапевтические средства лечения СПЯ могут применяться как при типичной форме заболевания, так и при смешанных формах гиперандрогении (на фоне или совместно с глюкокортикоидами), а также при нетипичных или центральных видах. При центральных формах имеются некоторые особенности лечения. Первое место в их лечении занимает диетотерапия с ограничением углеводов, жиров, соли, направленная на снижение массы тела. Общая калорийность пищи 1800 ккал/сут (стол 8). Вводятся 1-2 разгрузочных дня в неделю.

При выявлении симптомов повышения внутричерепного давления, неврологической микросимптоматики, явлений эндокраниоза на рентгенограмме черепа проводится дегидратационная терапия, включающая резкое ограничение соли, мочегонные средства (фуросемид, триампур). Используются препараты рассасывающего действия, такие как алоэ, фибс, стекловидное тело, бийохинол № 15-20 по 2-3 мл в/м через день. Рекомендуют массаж шейного отдела позвоночника, назальный электрофорез с витаминами группы В.

Долгое время оставался спорным вопрос о необходимости одновременного подключения гормональной терапии и возможности оперативного лечения этой группы больных. В настоящее время общепринято, что терапия нетипичной формы СПЯ должна включать комплекс вышеуказанных лечебных средств с одновременным подключением эстроген-гестагенных или гестагенных препаратов для нормализации гонадотропной функции.

Как показали В. Н. Серов и А. А. Кожин, важным моментом в патогенетической картине заболевания является выраженная фазность изменений. Корригирующее медикаментозное вмешательство во время первой фазы нейроэндокринных сдвигов (гиперфункция гипоталамических структур) может быть эффективно использовано в целях направленного воздействия на ключевые системы, находящиеся в состоянии активного функционирования. В начале процесса авторы рекомендуют применение лечебных мероприятий, направленных на ингибирование гипоталамуса, умеренное снижение гипоталамо-гипофизарной активности. С этой целью необходимо вместе с диетой, транквилизаторами, витаминами группы В применять эстроген-гестагенные препараты, прогестины. Рекомендуют также средства, нормализующие секрецию нейромедиаторов (парлодел, дифенин).

Несмотря на расширение арсенала современной гормональной терапии больных со СПЯ, возможности консервативного лечения ограничены определенными пределами, основным методом лечения остается классическое хирургическое вмешательство. В настоящее время приводится не клиновидная резекция яичника, а иссечение гиперплазированной центральной части его мозгового слоя с максимальным сохранением коркового слоя, с пункцией или надсечкой фолликулярных кист по типу демедуляции. Восстановление овуляции достигает 96 %, фертильности — 72 % и более. Полное прекращение патологического роста волос отмечено у 10-12 % больных.

Механизм положительного эффекта оперативного лечения до настоящего времени остается неясным. Многие авторы связывают его со снижением уровня овариальных андрогенов, что позволяет разорвать порочный круг. После операции снижается повышенный базальный уровень ЛГ, нормализуется соотношение ЛГ/ФСГ. По данным А. Д. Добрачевой, эффективность оперативного лечения находится в зависимости от специфичности соединения ЛГ межуточной тканью поликистозных яичников: положительный эффект наблюдается при сохранении такого связывания хотя бы в одном яичнике.

Недавно существовало мнение, что эффект клиновидной резекции яичников носит кратковременный характер, и оперативное лечение рекомендовалось при жалобах на бесплодие. Однако изучение катамнеза показало, что максимальное положительное действие наступает через 2 года после операции. Как выяснилось, действенность оперативного лечения в более старшей возрастной группе ниже, чем у больных молодого возраста.

Длительное консервативное лечение или выжидательная тактика приводит к необратимым морфологическим изменениям в яичниках, и в этих случаях оперативное лечение также становится неэффективным. Этот фактор следует, по-видимому, учитывать и при оценке целесообразности оперативного лечения при центральных формах СПЯ, когда, как правило, длительное время проводится консервативная терапия. В настоящее время большинство авторов указывают, что в случае неэффективности она не должна продолжаться больше 6-12 мес — в этих случаях показано хирургическое вмешательство.

Оперативная тактика диктуется также и риском развития гиперпластических состояний эндометрия, вплоть до рака, который Я. В. Бохман рассматривает как позднее осложнение длительно существующего нелеченного СПЯ. Б. И. Железнов отмечает, что, по его данным, частота гиперплазии эндометрия составила 19,5 %, аденокарциномы — 2,5 %. Восстановление овуляции и полноценной функции желтого тела в результате хирургического вмешательства является профилактикой рака эндометрия.

Большинство авторов рекомендуют при клиновидной резекции яичников одновременно производить диагностическое выскабливание полости матки.

При стромальном текоматозе яичников необходимо учитывать, что он часто сопровождается симптомами гипоталамо-гипофизарного синдрома. При данной патологии длительная консервативная терапия неэффективна. Оперативное лечение также дает низкий процент восстановления функции яичников, однако значительно больший, чем медикаментозная терапия. Следует отметить также, что как при различных формах СПЯ, так и при стромальном текоматозе яичников лечение не заканчивается после клиновидной резекции.

Требуется обязательное диспансерное наблюдение, и через 3-6 мес после операции в случае ее недостаточной эффективности проводится корригирующая терапия, для которой могут быть использованы все те же средства, что и для самостоятельного лечения СПЯ. Следует отметить, что, по нашим данным, после хирургического вмешательства повышается чувствительность к кломифену. Это надо помнить при выборе дозы препарата во избежание гиперстимуляции яичников. Такая комплексная поэтапная терапия с диспансерным наблюдением позволяет значительно повысить эффективность лечения больных со СПЯ в целом, включая фертильность.

Н.Т. Старкова
Похожие статьи
показать еще
 
Эндокринная хирургия