Синдром первичной резистентности рецепторов к глюкокортикоидам

04 Августа в 15:12 1601 0


Синдром первичной резистентности рецепторов к глюкокортикоидам (СПРГ) — заболевание, проявляющееся гиперкортизолемией, нормальным суточным ритмом секреции кортизола, повышенным уровнем АКТГ в крови, увеличением экскреции свободного кортизола с мочой в отсутствие клинических проявлений синдрома Кушинга.

Впервые этот синдром под названием «Спонтанный гиперкортизолизм без синдрома Кушинга» описали Vingerhoeds А. С. М., Tijssen J. Н. Н., Schwarz F. в 1976 г. у отца и сына.

Повышение уровня сывороточного кортизола было обнаружено у пациента 52 лет, обследованного по поводу артериальной гипертонии в сочетании с гипокалиемическим алкалозом неясного генеза. Кроме увеличения содержания кортизола в крови было отмечено повышение экскреции 17 КС с мочой. Клинические признаки синдрома Кушинга (СК) отсутствовали.

Активность ренина плазмы была нормальной, а выделение альдостерона с мочой — пониженным. У сына в 20-летнем возрасте также было обнаружено повышение сывороточного кортизола и увеличение скорости его секреции. Выделение 17 КС с мочой было повышено. АД и электролиты были в пределах нормы. Клинические признаки СК отсутствовали. По данным УЗИ размеры надпочечников не представляли отклонений от нормы. Генез синдрома у обследованных пациентов оставался неясным.

В 1980 г. Kontula К. и соавт., исследуя периферические рецепторы у больных с заболеваниями надпочечников, сообщили о пациенте с высоким уровнем сывороточного кортизола (при отсутствии клинического СК), у которого количество глюкокортикоидных рецепторов на лимфоцитах было значительно сниженным при нормальной их аффинности.

В 1982-1983 гг. Chrousos и соавт. опубликовали результаты повторного детального обследования двух впервые описанных пациентов с гиперкортизолизмом. Через 6 лет после обнаруженной у пациентов гиперкортизолемии клинические признаки СК отсутствовали. Уровни сывороточного кортизола, дегидроэпиандростерона, андростендиона и суточная экскреция свободного кортизола были повышены у обоих пациентов и более значительно у отца.

17-гидроксипрогестерон и 11-дезоксикортизол были повышены только у отца. Содержание АКТГ было в два раза выше нормы у обоих. Супрессивный дексаметазоновый тест оказался положительным (т. е. произошло снижение базального уровня кортизола до нормы) после однократного приема 3 мг препарата у отца и 1,2 мг — у сына. Авторы предположили, что обнаруженная степень резистентности гипофиза к дексаметазону коррелирует со степенью тяжести синдрома. Исследование рецепторов глюкокортикоидов на мононуклеарных лейкоцитах и фибробластах свидетельствовало о нормальном их количестве, но снижении аффинности к кортизолу у обоих пациентов, что позволило авторам применить термин «первичная резистентность к кортизолу» для характеристики этого синдрома.

В последнее время в литературе чаще используется термин «семейная первичная резистентность к глюкокортикоидам», поскольку в процессе исследований была обнаружена и частичная резистентность глюкокортикоидных рецепторов (ГР) к дексаметазону СПРГ является редким заболеванием. До 1999 г. в литературе было опубликовано около 50 случаев, которые включают пациентов как с наличием полиморфных клинических проявлений, так и бессимптомные формы, проявляющиеся только гормональными нарушениями.

Большинство опубликованных случаев представляют собой семейные формы заболевания, характеризующиеся аутосомно-доминантным наследованием. Однако описаны и спорадические случаи синдрома. Исследование возможных причин частичной резистентности ГР к кортизолу, проведенное во всех опубликованных случаях, как у пробандов, так и родственников привело к неоднозначным результатам. Оказалось, что СПРГ может быть обусловлен количественными и/или качественными повреждениями ГР в виде снижения их количества, аффинности, термолабильности и/или нарушения взаимодействия ядерного ГР с ДНК.

Кроме этого причиной могут служить мутации гена ГР, снижающего связывание ГР с ДНК, а также делеции гена глюкокортикоидного рецептора. Точечная мутация и микроделеция гена ГР, сопровождающаяся снижением количества ГР и их аффинности к дексаметазону, явилась причиной синдрома первичной резистентности к глюкокортикоидам. Мутация гена ГР обнаружена среди родственников четырех из пяти семей с синдромом резистентности к глюкокортикоидам, а также наличием снижения чувствительности к кортизолу рецепторов гипофиза и гипоталамуса.



Патогенез клинических проявлений данного синдрома в настоящее время представлен следующим образом. Частичная резистентность к кортизолу тканевых рецепторов, включая рецепторы гипофиза, приводит к нарушению обратной связи, в связи с чем компенсаторно увеличивается секреция кортизола для преодоления резистентности. Увеличение продукции АКТГ стимулирует секрецию минералокортикоидов и андрогенов, вследствие чего повышение продукции ДОКСА и кортикостерона вызывает артериальную гипертензию с наличием или отсутствием алкалоза.

Возможно, повышение продукции этих надпочечниковых стероидов имеется до тех пор, пока не увеличивается объем плазмы, что приводит к подавлению секреции альдостерона и ренина без развития артериальной гипертензии в некоторых случаях. Увеличение секреции 8-андростендиона, ДГЭА и ДГЭА-сульфата вызывает признаки избытка андрогенов. У женщин это проявляется симптомокомплексом с развитием акнегирсутизма, плешивости, дис- и опсоменореи, ановуляции, бесплодия. У мужчин могут возникать расстройства сперматогенеза и бесплодие в результате нарушения обратной связи между андрогенами и ФСГ.

Описан синдром первичной резистентности к кортизолу у мальчика 6 лет, проявляющийся изосексуальным преждевременным половым созреванием. У большого количества пациентов имеются только гормональные проявления при отсутствии клинических признаков СПРГ. Эти пациенты выявляются только при исследовании родственников пробанда. Так, М. Karl с соавт. описали женщину 26 лет с гирсутизмом, облысением и дисменореей с базальным уровнем кортизола 1110-1290 нмоль/л без артериальной гипертензии и гипокалиемии. Клиника синдрома Кушинга отсутствовала.

Суточный ритм кортизола был нормальным, а уровень АКТГ, 8-андростендиона и тестостерона — повышенным. В ответ на инсулиновую гипогликемию был получен нормальный ответ АКТГ и кортизола. Гиперкортизолемия подавлялась до 580 нмоль/л приемом 1 мг дексаметазона. У отца и двух братьев единственным признаком СПРГ являлась гиперкортизолемия.

Таким образом, характер клинических проявлений СПРГ в значительной мере обусловлен степенью выраженности резистентности ГР к кортизолу и ответной реакцией АКТГ, в большей или меньшей степени стимулирующей стероидогенез минералокортикоидов и андрогенов. Кроме этого, играет роль индивидуальная чувствительность к гормонам, которая может значительно варьировать.

Диагностика СПРГ представляет значительные трудности из-за большого полиморфизма клинических проявлений и отсутствия кардинального клинического признака болезни. Поэтому диагностика синдрома в значительной мере носила случайный характер, когда характер заболевания предусматривал участие в его генезе гормонов надпочечников. Чаще всего СПРГ можно заподозрить при обследовании больных с артериальной гипертонией в сочетании с гипокалиемией, а также при обследовании пациентов — женщин с признаками андрогенемии.

Подтверждением диагноза является повышение содержания кортизола и минералокортикоидных метаболитов стероидогенеза в крови (при нормальном или пониженном уровне альдостерона) или надпочечниковых андрогенов (дегидроэпиандростерона или его сульфата, андростендиона в сочетании с тестостероном). Главным признаком является наличие гиперкортизолемии у родственников пробанда. Нормальный суточный ритм и супрессивное действие дексаметазона на уровень сывороточного кортизола, а при необходимости проведение пробы с инсулином, КТ и МЯР позволяют исключить другие заболевания и состояния, не сопровождающиеся клиническими проявлениями синдрома Кушинга (эктопический АКТГ-синдром, который в 60 % случаев не сопровождается клиническим СК, опухоли коры надпочечников, резистентность ГР кортизолу, обусловленная лечебным применением препарата Ru 486).

Лечение СПРГ заключается в ежедневном приеме супрессивной дозы дексаметазона, которая может колебаться от 1 до 3 мг в зависимости от степени выраженности резистентности к глюкокортикоидам. Лечение дексаметазоном способствует нормализации АКТГ, сывороточного и экскретируемого за сутки свободного кортизола, предупреждая возможную гиперплазию надпочечников и гипофиза. Снижение до нормы секреции кортизола и АКТГ устраняет избыточную продукцию метаболитов минералокортикоидов и андрогенов, что выражается устранением артериальной гипертонии и клинических проявлений гиперандрогении.

Н.Т. Старкова
Похожие статьи
показать еще
 
Эндокринная хирургия