Физиологические эффекты катехоламинов и механизм их действия

03 Августа в 8:30 4973 0


Эффекты катехоламинов начинаются с взаимодействия со специфическими рецепторами клеток-«мишеней». Если рецепторы тиреоидных и стероидных гормонов локализуются внутри клеток, то рецепторы катехоламинов (равно как и ацетилхолина и пептидных гормонов) присутствуют на наружной клеточной поверхности.

Уже давно было установлено, что в отношении одних реакций адреналин или норадреналин оказываются более эффективными, чем синтетический катехоламин изопротеренол, тогда как в отношении других эффект изопротеренола превосходит действия адреналина или норадреналина. На этом основании была разработана концепция о наличии в тканях двух типов адренорецепторов: а и В, причем в отдельных из них может присутствовать только какой-либо один из этих двух типов.

Изопротеренол является наиболее сильным агонистом в-адренорецепторов, тогда как синтетическое соединение фенилефрин — наиболее сильным агонистом а-адренорецепторов. Природные катехоламины — адреналин и норадреналин — способны взаимодействовать с рецепторами обоих типов, однако адренажин проявляет большее сродство к в-, а норадреналин — к а-рецепторам. Катехоламины сильнее активируют сердечные в-адренорецепторы, нежели в-рецепторы гладких мышц, что позволило подразделить в-тип на подтипы: в1-рецепторы (сердце, жировые клетки) и в2-рецепторы (бронхи, кровеносные сосуды и т. д.). Действие изопротеренола на в1-рецепторы превосходит действие адреналина и норадреналина лишь в 10 раз, тогда как на р2-рецепторы он действует в 100-1000 раз сильнее, чем природные катехоламины.

Применение специфических антагонистов (фентоламин и феноксибензамин в отношении а- и пропранолола в отношении в-рецепторов) подтвердило адекватность классификации адренорецепторов. Дофамин способен взаимодействовать как с а-, так и с в-рецепторами, но в различных тканях (мозг, гипофиз, сосуды) найдены и собственные дофаминергические рецепторы, специфическим блокатором которых является галоперидол. Количество в-рецепторов колеблется от 1000 до 2000 на клетку.

Биологические эффекты катехоламинов, опосредуемые в-рецепторами, связаны, как правило, с активацией аденилатциклазы и повышением внутриклеточного содержания цАМФ. Рецептор и фермент хотя и соединены функционально, но представляют собой разные макромолекулы. В модуляции аденилатциклазной активности под влиянием гормонрецепторного комплекса принимают участие гуанозинтрифосфат (ГТФ) и другие пуриновые нуклеотиды. Повышая активность фермента, они, по-видимому, снижав ют сродство в-рецепторов к агонистам.

Давно известен феномен повышения чувствительности денервированных структур. Наоборот, длительное воздействие агонистов снижает чувствительность тканей-«мишеней». Изучение в-рецепторов позволило объяснить эти явления.

Показано, что длительное воздействие изопротеренола приводит к потере чувствительности аденилатциклазы за счет уменьшения числа в-рецепторов. Процесс десенситизации не требует активации синтеза белка и обусловлен, вероятно, постепенным образованием необратимых гормон-рецепторных комплексов. Напротив, введение 6-оксидофамина, разрушающего симпатические окончания, сопровождается увеличением числа реагирующих в-рецепторов в тканях. Не исключено, что повышение симпатической нервной активности обусловливает и возрастную десенситизацию сосудов и жировой ткани по отношению к катехоламинам.

Число адренорецепторов в разных органах может контролироваться и другими гормонами. Так, эстрадиол увеличивает, а прогестерон уменьшает число а-адренорецепторов в матке, что сопровождается соответственным повышением и снижением ее сократительной реакции на катехоламины. Если внутриклеточным «вторым мессенджером», образующимся при действии агонистов в-рецепторов, наверняка является цАМФ, то в отношении передатчика а-адренергических влияний дело обстоит сложнее. Предполагается существование различных механизмов: снижение уровня цАМФ, повышение содержания цАМФ, модуляция клеточной динамики кальция и др.

Для воспроизведения разнообразных эффектов в организме обычно требуются дозы адреналина, в 5-10 раз меньшие, чем норадреналина. Хотя последний является более эффективным в отношении а- и в1-адренорецепторов, важно помнить, что оба эндогенных катехоламина способны взаимодействовать как с а-, так и с в-рецепторами. Поэтому биологическая реакция данного органа на адренергическую активацию во многом зависит от типа присутствующих в нем рецепторов. Однако это не означает, что избирательная активация нервного или гуморального звена симпатико-адреналовой системы невозможна. В большинстве случаев наблюдается усиленная деятельность различных ее звеньев. Так, принято считать, что гипогликемия рефлекторно активирует именно мозговой слой надпочечников, тогда как снижение артериального давления (постуральная гипотензия) сопровождается в основном выбросом норадреналина из окончаний симпатических нервов.



В табл. 24 приведены выборочные данные, характеризующие тип адренорецепторов в различных тканях и опосредуемые ими биологические реакции.

Таблица 24. Адренорецепторы и эффекты их активации в различных тканях
Адренорецепторы и эффекты их активации в различных тканях
Адренорецепторы и эффекты их активации в различных тканях

Важно учитывать, что результаты внутривенного введения катехоламинов не всегда адекватно отражают эффекты эндогенных соединений. Это относится в основном к норадреналину, так как в организме он выделяется главным образом не в кровь, а непосредственно в синаптические щели. Поэтому эндогенный норадреналин активирует, например, не только сосудистые а-рецепторы (повышение артериального давления), но и в-рецепторы сердца (учащение сердцебиений), тогда как введение норадреналина извне приводит преимущественно к активации сосудистых а-рецепторов и рефлекторному (через вагус) замедлению сердцебиений.

Низкие дозы адреналина активируют в основном в-рецепторы мышечных сосудов и сердца, в результате чего падает периферическое сосудистое сопротивление и увеличивается минутный объем сердца. В некоторых случаях первый эффект может преобладать, и после введения адреналина развивается гипотензия. В более высоких дозах адреналин активирует и а-рецепторы, что сопровождается повышением периферического сосудистого сопротивления и на фоне роста минутного объема сердца приводит к повышению артериального давления.

Однако сохраняется и его влияние на сосудистые в-рецепторы. В результате прирост систолического давления превышает аналогичный показатель диастолического (увеличение пульсового давления). При введении еще больших доз начинают преобладать а-миметические эффекты адреналина: систолическое и диастолическое давление возрастают параллельно, как под влиянием норадреналина.

Воздействие катехоламинов на обмен веществ складывается из их прямых и опосредованных эффектов. Первые реализуются главным образом через в-рецепторы. Более сложные процессы связаны с печенью. Хотя усиление печеночного гликогенолиза традиционно считается результатом активации в-рецепторов, но имеются данные и об участии в этом а-рецепторов.

Опосредованные эффекты катехоламинов связаны с модуляцией секреции многих других гормонов, например инсулина. В действии адреналина на его секрецию явно преобладает а-адренергический компонент, поскольку показано, что любой стресс сопровождается торможением инсулиновой секреции. Сочетание прямых и опосредованных эффектов катехоламинов обусловливает гипергликемию, сопряженную не только с повышением печеночной продукции глюкозы, но и с торможением ее утилизации периферическими тканями. Ускорение липолиза вызывает гиперлипацидемию с повышенной доставкой жирных кислот в печень и интенсификацией продукции кетоновых тел. Усиление гликолиза в мышцах приводит к повышению выхода в кровь лактата и пирувата, которые вместе с глицерином, высвобождающимся из жировой ткани, служат предшественниками печеночного глюконеогенеза.

Регуляция секреции катехоламинов

Сходство продуктов и способов реагирования симпатической нервной системы и мозгового слоя надпочечников явилось основанием для объединения этих структур в единую симпатико-адреналовую систему организма с выделением нервного и гормонального ее звена. Различные афферентные сигналы концентрируются в гипоталамусе и центрах спинного и продолговатого мозга, откуда исходят эфферентные посылки, переключающиеся на клеточные тела преганглионарных нейронов, расположенных в боковых рогах спинного мозга на уровне VIII шейного — II-III поясничных сегментов.

Преганглионарные аксоны этих клеток покидают спинной мозг и образуют синаптические соединения с нейронами, локализующимися в ганглиях симпатической цепочки, или с клетками мозгового слоя надпочечников. Эти преганглионарные волокна являются холинергическими. Первое принципиальное отличие симпатических постганглионарных нейронов и хромаффинных клеток мозгового слоя надпочечников заключается в том, что последние передают поступающий к ним холинергический сигнал не нервно-проводниковым (постганглионарные адренергические нервы), а гуморальным путем, выделяя адренергические соединения в кровь. Второе различие сводится к тому, что постганглионарные нервы продуцируют норадреналин, тогда как клетки мозгового слоя надпочечников — преимущественно адреналин. Эти два вещества оказывают различное действие на ткани.

Н.Т. Старкова
Похожие статьи
показать еще
 
Эндокринная хирургия