Роль соматотропного гормона

10 Августа в 14:47 3529 0


Среди гормонов СТГ принадлежит особое место в системной регуляции ростовых процессов в организме позвоночных. Одна из главных функций этого гипофизарного гормона — стимулирующее влияние на линейный рост, общие размеры тела, его массу, размеры и массу отдельных органов.

При этом роль СТГ в регуляции ростовых и анаболических процессов у большинства изученных видов позвоночных определяющая: гипофизэктомия животных на ранних этапах их постэмбрионального онтогенеза почти полностью приостанавливает рост и увеличение массы тела и даже снижает величину последней; введение же гипофизэктомированным животным препаратов гормона дозозависимо стимулирует и полностью восстанавливает их интенсивность (Ивенс и др., 1921, 1945).

У интактных растущих животных СТГ также значительно усиливает рост тела (сомы), увеличивает его массу и вызывает повышение задержки 2оо г- азота (рис. 68). Отсюда и происхождение названий данного гормона. Единственный известный вид животных, у которого СТГ секретируется аденогипофизом, но не влияет на рост и массу тела, — это морская свинка (Нобил, Хотчкисс, 1964). У остальных же видов СТГ — главный, хотя и далеко не единственный, гормональный регулятор ростовых и анаболических процессов.

Влияние СТГ на динамику массы тела крыс
Рис 68. Влияние СТГ на динамику массы тела крыс:
1 — гипофизэктомированные, ежедневно получающие I мг препарата бычьего СТГ, 2 — интактные, 3 — гипофиээктомированные

Гормон роста у человека и животных начинает секретироваться гипофизом уже в первой трети эмбрионального развития (Кэплэн, Грумбах, 1962; Пронина и др., 1972). У плода человека концентрация СТГ в крови резко нарастает с 12-й до 16-й недели и держится на очень высоком уровне до 32-й недели. В это время содержание гормона в крови плода примерно в 40 раз превышает его уровень в крови взрослого человека.

Однако перед родами концентрация СТГ постепенно снижается примерно в 10 раз. В раннем постнатальном периоде онтогенеза скорость секреции гормона гипофизом приближается к величинам, близким к базальному уровню секреции гормона у взрослого человека (Ларон, 1966).

Известно, что ростовая активность гормона у эмбриона и на ранних этапах постэмбрионального развития невелика. В эти периоды онтогенеза, характеризующиеся наибольшей интенсивностью ростовых процессов, последние лишь на 20% зависят от функций гипофиза (Жост, 1966). В указанные периоды СТГ выполняет в организме, по-видимому, не столько ростовые, сколько адаптативные функции. Его участие в ростовых процессах наиболее полно проявляется позднее, в фазе их вторичного подъема, происходящего на фоне стабилизации интенсивности роста.

При СТГ-продуцирующих опухолях гипофиза у человека в раннем детском возрасте развивается заболевание, известное под названием гигантизм, для которого характерно значительное пропорциональное увеличение роста и массы тела за счет увеличения массы костей, мышц, внутренних органов. Признаки гигантизма могут быть смоделированы в эксперименте у животных длительным введением ювенильным животным препаратов СТГ (Ивенс, 1935). Кроме того, линии гигантских животных могут быть получены с помощью введения в зиготу гена СТГ, в результате которого этот ген экспрессируется во многих тканях организма.

Таким образом была получена трансгенная линия гигантских мышей, достигавших размеров крыс (Палмитер и др., 1986). В позднем детском или раннем юношеском возрасте, когда зоны роста многих костей уже закрыты, развивается другой тип патологии роста — акромегалия. Она проявляется в неравномерном разрастании костного скелета (непропорциональном увеличении нижней челюсти, надбровных дуг, кистей рук и стоп), хрящей (носа, ушных раковин),' фиброзной ткани (в суставах), некоторых мышц (языка). Однако акромегалия обусловлена не столько нарушениями секреции СТГ, сколько увеличением продукции его тканевого посредника соматомедина С (инсулиноподобного фактора роста I — см. ниже).

В случае недостаточности СТГ в организме ребенка развивается обратная форма патологии ростовых процессов — гипофизарная карликовость (лилипутизм, гипофизарный нанизм). Рост и масса у таких больных могут быть почти вдвое меньше, чем у здоровых людей. Хорошо изучены также некоторые мутантные линии мышей, характеризующиеся наследственным карликовым ростом. У карликовых мышей таких линий (линии Snell dW/dW и Ames df/df) продукция ростового гормона снижена в 1000 раз, что связано с почти полным отсутствием в их гипофизе соматотрофов. Трансплантация карликовым особям гипофизов от мышей диких линий или многократное введение СТГ вызывают нормализацию ростовых процессов (Хадорн, 1955).

Интересно, что далеко не всегда интенсивность роста и увеличения массы тела определяются уровнем гипофизарной продукции гормона и концентрации его в крови. Очевидно, интенсивность ростовых процессов в значительной мере зависит и от реактивности тканей к гормону.

В растущем организме позвоночных наиболее чувствительна к действию соматотропина хрящевая ткань и прежде всего хрящи, расположенные в эпифизарной области трубчатых костей. Именно хрящевые зоны и обусловливают рост костей и всего скелета в длину. При оссификации активных хрящевых зон рост костей постепенно прекращается. СТГ стимулирует хондриогенез в зонах роста костей, усиливая пролиферативные процессы в хрящевой ткани и синтез в ней ряда структурных белков (в частности, коллагена) и мукополисахаридов (например, хондроитинсульфата). После закрытия активных центров в хрящевых зонах они становятся нечувствительными к гормону.

Помимо стимулирующего влияния на интенсивность увеличения размеров хрящей и костей гормон роста вызывает увеличение размеров и мягких соединительных тканей (фиброзных сумок и синовиальных оболочек суставов, связок, кожи). Гормон усиливает в них пролиферацию фибробластов, способствуя переходу клеток из периода G1 в период S (синтез ДНК) митотического цикла, и образование фибробластами коллагена (точнее, проколлагена) и хондроитинсульфата — характерных компонентов межуточного вещества соединительной ткани. Введение СТГ оказывает сильное стимулирующее действие на синтез белков, и в частности контрактильных белков в скелетных и гладких мышцах, вызывая их гипертрофию. Кроме того, гормон роста — стимулятор синтеза белка и пролиферативных процессов во внутренних паренхиматозных органах — в печени, почках, селезенке, ряде желез.

СТГ стимулирует синтез белка в мышцах, мягких соединительных тканях и паренхиматозных органах не только у растущих, но и у взрослых животных. Однако если у растущих животных стимулирующий эффект гормона на анаболические процессы в тканях сочетается с сильным митогенным эффектом, то в тканях взрослых животных анаболический эффект СТГ преобладает над митогенным.

Еще одним интересным свойством гормона роста является его действие на тимус — тимотропный эффект (Соркин, 1971). В растущем организме, когда тимус еще не начал подвергаться возрастной инволюции, СТГ способен вызывать гипертрофию и гиперплазию лимфоидной ткани этого органа и стимулировать иммуногенез. Влияние гормона на иммунные процессы является в значительной степени опосредованным эффектом, обусловленным действием СТГ на тимус, в котором формируются Т-лимфоциты, а также гормоны тимозины и тимопоэтины, регулирующие дифференцировку Т-клеток и образование антител. Если животных тимэктомировать, стимуляция антителообразования гормоном роста резко тормозится.

Однако некоторое усиливающее действие СТГ на иммунные процессы у тимэктомированных растущих и интактных взрослых животных все же сохраняется, так как гормон, по-видимому, способен осуществлять регуляцию роста лимфатических желез, лимфопоэза в красном костном мозге и антителообразования не только через тимус Имеющиеся данные позволяют считать, что СТГ способен влиять и на иные гемопоэтические функции костного мозга — образование других типов клеток лейкоцитарного ряда, а также эритроцитов. Не исключено, что регуляция эритропоэза СТГ осуществляется посредством стимуляции секреции особого гормона эритропоэтина.

Были предприняты многочисленные попытки подойти к раскрытию молекулярных механизмов регулирующего действия СТГ на анаболические и ростовые процессы в различных тканях. Наиболее подробно, хотя и далеко не полно, некоторые механизмы действия гормона изучены в скелетных мышцах, печени и хрящевой ткани.

Показано, что после однократного внутривенного введения СТГ (100-500 мкг) в скелетных мышцах молодых гипофизэктомированных животных довольно быстро начинается усиление белкового синтеза. Уже через 30 минут отмечается повышение включения меченых аминокислот в мышечные белки и, в частности, в белки актомиозинового комплекса.

Скорость белкового синтеза достигает максимума приблизительно через 2-3 ч после инъекции гормона, продолжает оставаться повышенной в течение многих часов и возвращается к исходному уровню только через 24 ч. Аналогичная динамика действия СТГ может выявляться и в опытах in vitro, однако выраженность эффектов гормона в этом варианте экспериментов бывает значительно меньшей, чем при введении его в организм, и они проявляются под влиянием сверхфизиологических концентраций гормона (0,1-0,2 моль/л).



Стимулирующий эффект СТГ на белковый синтез в мышечной ткани, видимо, обусловлен несколькими механизмами. К начальным механизмам относится стимулирующее действие на транспорт аминокислот и глюкозы через плазматические мембраны мышечных клеток, осуществляемый с помощью специальных транспортных белков плазматических мембран, концентрация и свойства которых ограничивают переход веществ внутрь клетки. Впервые облегчающее действие гормонов на проникновение аминокислот и глюкозы в мышечную ткань было выявлено для инсулина (Левин, 1949, 1955; Рандл и др., 1958).

Поэтому аналогичный эффект СТГ на ускорение транспортных процессов называют инсулиноподобным. Он выявляется уже через 30 мин после начала действия гормона, остается на повышенном уровне 2-3 ч и затем быстро снижается до базалъных величин. После этого транспортные механизмы надолго становятся рефрактерными по отношению к действию СТГ вследствие инактивации рецепторов ростовых факторов. Очевидно, увеличение поступления аминокислот в мышечные клетки на начальных этапах действия гормона обеспечивает процессы синтеза белка строительным материалом.

Одновременно со стимуляцией транспортных процессов СТГ усиливает процессы трансляции в рибосомах. Считается, что эта сторона действия гормона, по крайней мере на начальных и ранних этапах, не связана с увеличением синтеза РНК.

Вместе с тем на более поздних этапах действия однократно введенного СТГ (через 10-18 ч) в мышцах усиливается и синтез различных видов РНК, причем в наибольшей степени рибосомальной. По-видимому, увеличение числа рибосом на этих этапах также вносит свой вклад в усиление общего синтеза белка. При повторных инъекциях СТГ молодым гипофизэктомированным животным наряду с усилением синтеза белка и разных видов РНК у них усиливается и синтез ДНК, отражающий, вероятно, увеличение числа ядер в поперечнополосатых мышечных клетках (Костайо, 1976; Тата, 1980).

В печени СТГ в опытах in vivo и in vitro (в меньшей степени) способен усиливать синтез белка уже через 30 мин после внутривенной инъекции или введения в инкубационную среду. Затем, после некоторого спада, белковый синтез через 7-8 ч начинает еще более возрастать, достигает максимума через 10-15 ч и поддерживается на высоком уровне в течение многих часов. Высокий уровень синтеза белка в печеночных клетках может сохраняться длительное время при повторных инъекциях гормона (Корнер, 1965; Уинделл, Тата, 1966).

Так как транспорт аминокислот в клетки печени не лимитирован (или мало лимитирован) специальными мембранными факторами и происходит главным образом по градиенту концентрации, то эффект ростового гормона на синтез белка в этих клетках почти не связан с аминокислотным транспортом. Из возможных механизмов стимулирующего действия гормона на белковый синтез в печени известны фосфорилирование белков рибосом и хроматина; раннее, устойчивое усиление синтеза рРНК; увеличение числа рибосом и пролиферация мембран эндоплазматического ретикулума. Видимо, принципиально важной стороной действия СТГ на печень является специфическая стимуляция продукции печеночными клетками особых гормональных соединений — соматомединов и, возможно, других факторов, опосредующих многие эффекты СТГ и, в частности, его эффекты на рост костно-хрящевого аппарата.

Ведущую роль в процессах роста в организме позвоночных играют гипертрофия и гиперплазия хрящевой ткани, зависимые от СТГ. Показано, что уже однократное введение препаратов гормона гипофизэктомированным растущим животным значительно усиливает в хрящевых клетках синтез РНК и белка (Салмон, Дю Валь, 1970). После однократной инъекции СТГ происходит выраженная стимуляции процесса включения меченого сульфата прежде всего в хондроитин, а также превращение пролина в типичную для коллагена аминокислоту оксипролин. При многократном введении гормона происходит усиление синтеза ДНК и пролиферация хрящевых клеточных элементов (Дауэдэй и др., 1966, 1972). Вместе с тем все эти эффекты на хондриогенез выявляются в опытах in vivo.

СТГ — гормон широкого спектра действия, его физиологическая роль не ограничивается влиянием на ростовые и анаболические процессы. Гормон принимает также активное участие в регуляции углеводного и жирового обменов. Секреция СТГ передней долей гипофиза находится под двойным контролем гипоталамуса: она усиливается СРФ и тормозится СИФ.

Секреция же обоих гипоталамических РФ, а следовательно, и СТГ, модулируется рядом внешних и внутренних влияний. Так, у большинства изученных видов секреция СРФ и СТГ усиливается, а СИФ тормозится под действием всевозможных факторов внешней среды — нервной и мышечной нагрузок, травмы, охлаждения, перегрева и т.д. По-видимому, эта реакция играет важную роль в формировании процессов адаптации к различным воздействиям (Селье, 1952; Шелк, 1970). Лишь у крысы различные раздражители не усиливают секрецию СТГ.

Для секреции СТГ, как и других гормонов, присущ волнообразный характер (паттерн) секреции, зависимый в данном случае от ритмической деятельности гипоталамо-гипофизарной системы. Этот паттерн дифференцирован по полу (см. ниже). Вероятно, при адаптивных реакциях он смещается в сторону женского типа.

Из внутренних факторов на секрецию гормона оказывают стимулирующее влияние увеличение концентрации аминокислот в крови, повышение уровня плазменного инсулина, F, В, Тз, Т4 и гипогликемия. Эти факторы участвуют в регуляции и саморегуляции белкового, углеводного и жирового обменов.

Действие СТГ на ростовые и анаболические процессы тесно связано с регулирующими влияниями ряда других гормонов и гистогормонов (рис. 69).

Мультигормональный контроль ростовых и анаболических процессов у позвоночных
Рис 69. Мультигормональный контроль ростовых и анаболических процессов у позвоночных:
сплошными стрелами обозначены стимулирующие эффекты, прерывистыми — тормозящие, штрихпунктирными — пермиссивные и сульфирование инкубируемой хрящевой ткани.

Из приведенных данных было сделано заключение, что в крови содержатся особые факторы, обусловливающие эффекты СТГ (Дауэдэй и др., 1959; Альмквист, 1960). Впоследствии было установлено, что сывороточные факторы способны обусловливать эффекты СТГ и на другие зависимые от него процессы — синтез РНК, белка и ДНК, его инсулиноподобный и липолитический эффекты — в фибробластах, миоцитах, лимфоцитах и липоцитах. Поскольку выявленные сывороточные факторы обусловливают и, возможно, опосредуют эффекты СТГ, они были названы «соматомединами» (Дауэдэй и др., 1972; Утне, 1973).

После длительных поисков было установлено, что главным и истинным соматомедином является соматомедин С (ИРФ-1). Этот белок, секретируемый печенью в кровь и рядом других органов паракринно, в значительной мере обусловливает ростовые, а также в некоторой степени инсулиноподобные влияния СТГ в постэмбриональном онтогенезе. Уровень ИРФ в крови и разных тканях дозозависимо повышается под действием СТГ. Вместе с тем соматомедин С по механизму отрицательной обратной связи дозозависимо тормозит продукцию гормона роста на гипоталамо-гипофизном уровне.

Выделенные ранее из сыворотки другие типы соматомединов (А и В) оказались экспериментальными артефактами (Хюмбель, 1984; Ван Вик, 1984). Вместе с тем родственный соматомедину (ИРФ-1) (рактор ИРФ-11, обладающий теми же видами собственной биологической активности с преобладанием инсулиноподобного и липолитического эффектов, действительно секретируется различными тканями, но главным образом в эмбриогенезе, и обусловливает регуляторные эффекты ХСМ. ИРФ-1, как уже говорилось, пермиссирующий эффекты СТГ, обладает в большей степени собственной ростовой, чем инсулиноподобной и липолитической активностью. ИРФ-1, очевидно, не только буквально опосредует периферические эффекты СТГ, но прежде всего резко их потенцирует.

Считается, что действие СТГ так или иначе опосредуется не только ИФР-1, но и отчасти такими гистогормонами, как (ракторы роста нервов, эпидермиса, тромбоцитов, а также тимозинами, ПГ и др. По-видимому, все факторы, участвующие в реализации эффектов СТГ, могут быть условно названы «соматомединами». При этом ростовые эффекты многих «соматомединов» функционально взаимосвязаны (Ван Вик, 1984). Без «соматомединов» в физиологических условиях большинство регуляторных влияний СТГ практически не реализуется.

Не исключено, однако, что некоторые эффекты гормона роста опосредуются не только указанными «соматомеди-нами», но и отщепляемыми в реагирующих тканях активными фрагментами самого СТГ (Сингх и др., 1974; Панков, Булатов, 1985). Такие отщепляемые фрагменты, обладающие дискретной ростовой, жиромобилизующей, инсулиноподобной и другими видами активности целой молекулы гормона также могут считаться своеобразными «соматомединами». Вместе с тем следует подчеркнуть, что реализация регуляторных влияний СТГ в разных тканях-мишенях требует исходного взаимодействия самого гормона с его рецепторами.

В.Б. Розен
Похожие статьи
показать еще
 
Эндокринная хирургия