Общие принципы рецепторного процесса и инициации гормональных эффектов. Гормонсвязывающая функция рецепторов

10 Августа в 10:17 650 0


Эта функция обусловлена способностью соответствующего домена рецепторной молекулы образовывать специфические комплексы с гормоном-лигандом с высоким и избирательным сродством к данной группе гормонов и ограниченной к ним емкостью.

Высокое сродство рецепторов к лигандам определяется высокими величинами равновесной константы ассоциации (как правило, Ка порядка 106-1010 л/моль при 0-4°С), что обеспечивает высокие уровни свободной энергии связывания [(—30)-(—50) кДж/моль ].

Напомним, что эти величины в свою очередь обусловлены высокими значениями кинетической константы ассоциации (k+i -= 104-106 моль-1 • с-1) и низкими значениями константы скорости диссоциации (k-1 = 10 -7—10 -3 с-1). Данные физико-химические характеристики рецепторов определяют прочное связывание низких, физиологических концентраций гормона клеткой-мишенью и, следовательно, ее высокую чувствительность к гормону.

Высокая избирательность лигандного сродства обусловливает в свою очередь способность рецепторов связывать преимущественно определенную группу гормонов, их синтетических аналогов — агонистов, а также антигормонов — антагонистов конкурентного типа. Показано, что величина Кa (положительно) и особенно k-1 (отрицательно) чаще всего хорошо коррелирует с биологической активностью лигандов. Наибольшим сродством к рецептору обладают полные гормональные агонисты (оптимальные индукторы).

Меньшим сродством характеризуются частичные агонисты (субоптимальные индукторы — гормоны, вызывающие в максимальной дозе субмаксимальные ответы). Еще меньшее сродство имеют антагонисты (антииндукторы, антигормоны) конкурентного типа. Очевидно, само по себе специфическое связывание гормона с распознающим локусом рецептора — процесс необходимый (но не достаточный) для активации эффекторного локуса белка и инициации гормонального эффекта.

Для активации эффекторного локуса, по-видимому, необходимо достижение определенного, порогового уровня свободной энергии гормон-рецепторного взаимодействия, что чаще всего соответствует Кa = 106-107 л/моль. Однако высокое сродство к рецептору должно сочетаться с определенными структурными особенностями молекул гормона-агониста, способствующими аллостерической активации эффекторного домена рецепторной молекулы (Больё и др., 1979; Розен, Смирнов, 1981).



Избирательность сродства как физико-химическая характеристика гормонсвязывающего домена рецептора к гормонам обусловливает распознавание гормона клеткой, дискриминированный прием и преобразование гормонального сигнала.

Ограниченная емкость — следующая важная характеристика рецепторов — представляет собой не столько их физико-химическое сходство, сколько фенотипические особенности клетки, отражающие относительно легкую насыщаемость соответствующей группой гормонов рецепторного аппарата. На рецепторную молекулу приходится, как правило, одно связывающее место (n = 1). Концентрация же самих рецепторных молекул (АО в клетках-мишенях обычно равна 10-14-10-11 моль/мг белка содержащей их субклеточной фракции, или приблизительно 500-30 ООО молекул на клетку. Концентрация рецепторных белков в различных клетках-мишенях в целом положительно коррелирует со степенью и объемом их чувствительности к гормону.

Наибольшая концентрация обычно выявляется в гормонзависимых, поликомпетентных клетках, в гормонрезистентных клетках рецепторы практически не выявляются. Следует отметить, что уровень циторецепторов как физиологический параметр клетки регулируем (см. ниже). Ограниченная связывающая емкость рецепторных молекул, видимо, лимитирует взаимодействие рамками физиологических и умеренно фармакологических концентраций гормона. Вместе с тем при физиологических ситуациях только часть рецепторов (иногда единицы процента) оккупирована гормоном-лигандом.

Поскольку процесс комплексирования гормона с рецептором подчиняется закону действия масс, избыточная концентрация рецепторных молекул обеспечивает высокую скорость их взаимодействия с лигандами. Кроме того, она предотвращает развитие полной ареактивности клетки к гормону в результате временной инактивации части рецепторов в их рабочем цикле (см. ниже).

В.Б. Розен
Похожие статьи
показать еще
 
Эндокринная хирургия