Химическая структура гормонов и ее связь с биологической активностью

06 Августа в 6:48 3887 0


Гормоны представляют собой биоорганические соединения различной химической природы, обладающие особой структурой, которая и обусловливает их высокоспецифическую биологическую активность как системных регуляторов физиологических процессов.

Структура гормонов может реализоваться, видимо, благодаря комплементарному соответствию химического строения гормона строению связывающего центра гормонального рецептора в реагирующей клетке и способности образовавшегося гормон-рецепторного комплекса включать специфическое действие гормонального соединения на клетку. Анализ химической структуры и свойств гормонов позволяет, с одной стороны, понять механизмы реализации их биологических эффектов, пути биосинтеза, транспорта и периферического метаболизма, с другой — создает рациональную основу для разработки методов их аналитического определения в биологическом материале, а также направленного искусственного синтеза самих гормонов, их активных аналогов и антигормонов.

Классификация гормонов но их химической природе
Рис. 13. Классификация гормонов но их химической природе

К настоящему времени удалось расшифровать структуру всех известных гормонов, а также осуществить синтез их молекул. До недавнего времени для синтеза гормона использовали химические и микробиологические методы. В последнем случае для этой цели на некоторых стадиях использовали ферменты микроорганизмов. В последние годы появились реальные возможности для молекулярно-биологического синтеза гормональных соединений с использованием методов генной инженерии.

На основе химического строения известные гормоны позвоночных подразделяют на три основных класса: 1) стероиды; 2) производные полиеновых жирных кислот; 3) производные аминокислот; 4) белковопептидные соединения.

На основе химического строения известные гормоны позвоночных

Как видно из рис. 13, каждый из этих классов подразделяют на семейства, а последние — на группы. Объединение гормонов в классы, семейства и группы основано на различной степени общности их химической структуры, а следовательно, и на общности путей эволюционного развития, близости физико-химических и биологических свойств, а также путей биосинтеза и катаболизма. Следует заметить, что у беспозвоночных наряду с упомянутыми классами гормонов имеются гормоны, являющиеся производными пуринов и т.д.

Изучение строения молекул различных гормонов и их синтетических аналогов показывает, что в их структуре, как и в структуре других биологически активных соединений, с той или иной степенью определенности можно выявить отдельные фрагменты, имеющие разное функциональное значение. По Хехтеру и Брауну (1971), Чипенсу (1972) наиболее отчетливо они выявляются в молекулах ряда достаточно крупных (но не слишком) пептидных гормонов. Так, в гормональных молекулах в идеальном случае можно выделить: адресные фрагменты (гаптомеры, или рекогноны), обеспечивающие поиск мест специфического действия, но сами не производящие биологических эффектов; актоны (эффектомеры, эргомеры) — фрагменты, непосредственно обеспечивающие включение гормональных эффектов в реагирующих клетках, но специфически плохо связываемые рецепторами; вспомогательные (дополнительные) фрагменты, которые не оказывают прямого влияния на реализацию данного гормонального эффекта, но изменяют стабильность гормона, регулируя его активность и обусловливая иммунологические свойства, а также иную гормональную активность (рис. 14).

Функционально-структурная организация молекул гормона


Рис. 14. Функционально-структурная организация молекул гормона:
А — «актон», В — рекогнон (гаптомер). N — вспомогательные фрагменты: 1 — отдельное расположение фрагментов. 2 — В разделяет А на два субфрагмента. 3 — А и В перекрываются. 4 — молекула несет две биологические активности с А1, В1, N1 и А2, В2, N2

Каждый из этих функциональных участков не обязательно сконцентрирован в одном месте молекулы гормона: компоненты функционального фрагмента бывают пространственно разобщены, а различные по функциям фрагменты могут перекрывать друг друга.

Отличительная черта адресных локусов — способность в физиологических концентрациях конкурировать с цельной молекулой гормона за связывание определенными рецепторами и неспособность в любых концентрациях воспроизводить гормональный эффект. Вместе с тем в физиологических концентрациях актоны практически не конкурируют с цельной молекулой гормона за связывание реагирующей клеткой, но могут в сверхфизиологических концентрациях вызывать специфические гормональные эффекты. Таким образом, гаптомеры можно рассматривать как специальные векторные усилители гормонального сигнала, заложенного в актоне.

Однако в большинстве известных случаев наличие актона в гормональной молекуле в свою очередь усиливает связывание гаптомера с клеточными рецепторами. В результате оказывается, что биологическая активность молекулы гормона находится чаще всего в прямой зависимости от интенсивности гормон-рецепторного связывания, которая обусловлена взаимовлияниями адресных и актонных локусов, а также взаимодействием их с некоторыми вспомогательными факторами.

Если молекула гормона потенциально несет несколько различных грорм биологической активности, то в ее составе может содержаться несколько актонов, адресных и вспомогательных фрагментов (рис. 14, 4). Важно подчеркнуть, что активность каждого типа взаимосвязанных функциональных фрагментов зависит не столько от его первичной структуры, сколько от его конформации. Именно строго определенная трехмерная стерическая структура взаимодействующих функциональных фрагментов молекулы гормона в конце концов определяет силу и эффективность связывания гормонов с рецепторами.

Химической модификацией структуры молекулы гормона можно добиться такой ситуации, когда производные гормона способны связываться в той или иной степени рецепторами, теряя при этом актонные свойства. Такие модифицированные соединения могут обратимо конкурировать с нативными гормонами за связывание с рецептором, блокируя гормональный эффект. На этом принципе основано действие многих естественных и синтетических антигормонов (гормональных антагонистов) конкурентного типа.

Структура гормонов позвоночных животных, по крайней мере ее основы, встречается у беспозвоночных, растений и одноклеточных организмов. По-видимому, она возникла 3-5 млрд лет назад, но приобрела гормональные функции лишь в последние 500 млн лет в филогенезе позвоночных. При этом эволюционировала не только структура, но и функции гормональных соединений (Баррингтон, 1987). Химическое строение микромолекулярных гормонов в связи с относительной ее простотой изменилось в значительно меньшей степени, чем белково-пептидных. В эволюции последних наиболее устойчивыми оказываются актонные фрагменты полипептидных молекул, менее консервативными — адресные, а наиболее вариабельными — вспомогательные (Ю.А. Панков, 1988).

В большинстве случаев, за редким исключением, гомологичный гормон высших позвоночных способен воспроизводить физиологические эффекты у низших позвоночных. Обратная картина встречается значительно реже.

Химическая структура определяет не только характер и место специфического действия гормона, но и длительность его пребывания в организме, а следовательно время действия. Последнее зависит от степени фиксации гормона белками клеток и плазмы крови, скорости его химических превращений.

В.Б. Розен
Похожие статьи
показать еще
 
Эндокринная хирургия