Характеристика женских половых циклов и их гормональной регуляции. Овариальные циклы

10 Августа в 17:41 3015 0


Основные морфофункциональные единицы яичников — особые железистые структуры — фолликулы. Зрелый фолликул — пузырек, заполненный фолликулярной жидкостью, внутри которого находится ооцит I порядка. Стенка зрелого фолликула состоит из нескольких слоев дифференцированных клеток. Внутренний слой эпителиальных клеток, рыхло расположенных в 2-3 ряда, образует zona granulesa, на небольшом выступе которой, направленном в полость, сидит ооцит. Этот выступ называют яйценосной ножкой.

За гранулезным слоем следует плотный слой железисто-эпителиальных клеток, который называется внутренней оболочкой (theca interna). Он снабжен кровеносными сосудами и служит главным фолликулярным продуцентом эстрогенов (Е2, E1), а также некоторого количества прогестинов и андрогенов. По-видимому, гранулезные клетки тоже участвуют в синтезе женских половых стероидов (Савард и др., 1964; Шорт и др., 1964). Внешний слой стенки фолликула соединительнотканный, он называется наружной оболочкой (theca externa) (см. рис. 5). Диаметр зрелого фолликула варьируется у разных видов в широких пределах. Так, у крысы он равен 900 нм, а у лошади — 7 см.

После разрыва зрелого фолликула, сопровождающегося выходом ооцита из яичника в полость тела — овуляции, у млекопитающих и некоторых живородящих рептилий (ящерицы, змеи) клетки гранулезного слоя подвергаются трансформации и формируют вторую важнейшую железистую структуру яичников, состоящую из особых лютеиновых клеток,— желтое тело. Таким образом, желтое тело — продукт превращения фолликулярной ткани. Основная функция его — синтез Рг и его аналогов. Кроме того, в нем синтезируются также и эстрогены (Савард, 1962; Хашимото и др., 1968). У птиц желтые тела в яичнике не образуются и Рг секретируется только фолликулами (Налбандов, 1964).

У тех видов, у которых после овуляции образуются желтые тела, физиологическая сущность овариального цикла сводится к периодической смене двух фаз, в течение которых попеременно функционально доминирует один из типов эндокринных желез яичника — созревающие фолликулы или желтые тела. Фаза доминирования фолликулов, продуцирующих в основном эстрогены, называется фолликулярной; фаза доминирования желтых тел, продуцирующих преимущественно прогестины, — лютеиновой. Завершение лютеиновой фазы (лизис желтых тел) обусловливает стимуляцию фолликулярных процессов.

Овуляция завершает фолликулярные процессы и открывает лютеиновую фазу. Активное функционирование желтых тел тормозит созревание фолликулов и их эндокринную функцию. Кроме того, Рг является сильным антиэстрогеном в матке и влагалище.

У птиц же и других видов животных, не имеющих желтых тел, овариальный цикл определяется только периодикой созревания фолликулов и интенсивностью секреции ими эстрогенов и прогестинов на каждом этапе.
Фолликулярная фаза цикла. Развитие фолликулов в яичнике происходит следующим образом. Первичные ооциты, образующиеся из клеток зачаткового эпителия, сначала окружает один слой гранулезных клеток, дифференцирующихся из интерстициальной овариальной стромы.

Это исходная форма фолликула — примордиальный фолликул. Затем гранулезные клетки пролиферируют и параллельно с этим процессом из соединительнотканной стромы дифференцируются внутренняя и наружная теки. Эти процессы сопровождаются ростом фолликулов, а также ооцитов. На следующей стадии гранулезная ткань постепенно разрыхляется, расслаивается и оттесняется к стенке пузырька. В результате в фолликуле начинает формироваться полость, заполняемая фолликулярной жидкостью.

До данной стадии рост и дифференцировка фолликулярного аппарата протекают спонтанно и не зависят от гонадотропных гормонов. В это время внутренняя тека и гранулеза продуцируют незначительные количества эстрогенов, а также прогестинов и андрогенов.

Эстрогены и андрогены стабилизируют структуру гранулезных клеток (Пеллузо и др., 1981). В неактивном яичнике обычно есть множество незрелых фолликулов разных стадий развития.

С определенной стадии развития фолликула, имеющего полость (везикулярный фолликул), его эндокринные клетки становятся гормонзависимыми и как бы «входят» в овариалъный цикл. Дальнейшие физиологические события, протекающие в созревающих фолликулах, тесно связаны с функциями гипоталамо-гипофизарной системы. Как уже упоминалось, эти события очень сложны и разнообразны. На основании многих, порой противоречивых данных их можно схематически представить следующим образом (рис. 80).

Схема женских половых циклов
Рис 80. Схема женских половых циклов:
внутренняя окружность отражает овариальный цикл; наружная — астральный; Фо — нерегулируемый фолликул, Ф1 — везикулярный фолликул, входящий в цикл, Ф2 — растущий фолликул, Ф3 — зрелый фолликул, сскретирующий эстрадиол (Е2). Ф4 — овулирующий фолликул, ПГ — простагландины, ЖТ1 — новообраэующсеся желтое тело, ЖТ2 — желтое тело, интенсивно секретируюшсс прогестерон (П), ЖТ3 — инволюирующес желтое тело; сплошными стрелками обозначена стимуляция, прерывистыми — торможение

По-видимому, вначале везикулярные фолликулы под влиянием эстрогенов начинают синтезировать рецепторы ЛТГ и становятся чувствительными к этому гормону. ЛТГ в свою очередь индуцирует синтез или активацию рецепторов ФСГ и ЛГ (Ричарде, 1976). Поскольку на ранних стадиях созревания фолликулов ими синтезируются небольшие количества половых стероидов, секреция обоих гонадотропинов в это время должна была бы нарастать по механизму положительной обратной связи. На самом же деле в данный период цикла увеличивается только продукция ФСГ, а продукция ЛГ остается на базальном уровне (Росс и др., 1970).

Интерпретация такой диссоциации в секреции двух гонадотропинов затруднена тем, что, по существующим данным, секреция ЛГ и ФСГ регулируется одним рилизинг-фактором — люфоллиберином.

Считается, что дальнейший рост и развитие фолликулов происходят под влиянием усиленной секреции ФСГ и повышения их чувствительности к ЛГ. По достижении определенной стадии развития фолликулярные клетки под прямым контролем ЛГ начинают усиленно синтезировать половые стероиды и прежде всего эстрогены (Липсетт и др., 1975). Усиление секреции эстрогенов на начальных стадиях, видимо, по механизму положительной обратной связи активирует циклический выброс ЛГ/ФСГ-РФ гипоталамусом и, возможно, тормозит антигонадотропную функцию эпифиза. В результате происходит овуляторный выброс ФСГ и Л Г гипофизом (Эскин, 1951; Джакоти и др., 1977).

Стимулирующий эффект эстрогенов на секрецию гипофизарных гормонов опосредуется в определенной степени простагландинами (ПГЕ1, ПГЕ2, ПГЕ2а, причем ПГ могут оказывать прямое действие и на гипоталамус, и на гипофиз (Сато и др., 1976; Уорберс и др., 1976). По-видимому, свой эффект на секрецию гонадотропинов эти гистогормоны воспроизводят местно благодаря их усиленному образованию в гипоталамусе под влиянием эстрогенов и в гипофизе под влиянием ЛГ/ФСГ-РФ. Циклический выброс ЛГ и повышенная к нему чувствительность клеток зрелого фолликула, развивающаяся под действием возросшей в это время секреции ФСГ и ЛТГ, вызывают в конечном итоге процесс овуляции, которая у разных видов происходит через 8-50 ч после выброса ЛГ.

ЛГ — главный индуктор овуляции. Эффект его на овуляцию, вероятно, также (по крайней мере частично) опосредован ПГ, образующимися под действием гонадотропина в яичниках и эстрогенов в матке (Кьюэл и др., 1970). При участии простагландинов ЛГ вызывает в фолликуле усиление синтеза протеолитических ферментов на уровне транскрипции и трансляции, приводящее к разрушению фолликулярной стенки и выходу яйцеклетки из яичника в брюшную полость.

Циклический предовуляторный выброс ЛГ кратковременный. Возможно, что его прекращение вызывается также эстрогенами, но при максимальной их секреции овулирующими фолликулами (Бабичев, 1973; Дёрнер, 1974). Считается, что в начале подъема продукции эстрогенов они стимулируют секрецию ЛТГ, ЛГ и ФСГ, а на пике вызывают ее торможение. Последний эффект усиливается ингибином (фолликулостатином).

Длительность фолликулярной фазы и многие детали изменений секреции гормонов в овариальном цикле могут существенно варьироваться у представителей разных видов и даже у многих особей в пределах одного вида (Бентли, 1976; Дисфалузи, 1977). Однако почти во всех известных случаях с помощью радиоиммунологических и других чувствительных и специфических методов в фолликулярной фазе закономерно выявляются увеличение секреции ФСГ в начале фазы; предовулярное нарастание секреции эстрогенов и Т, предшествующее во времени резкому увеличению концентрации ЛГ; последующие предовуляторные пики секреции гипофизарных ЛГ, а также ФСГ (рис. 81, 82).

Динамика содержания ЛГ, эстрадиола и прогестерона в крови самок крысы на разных стадиях полового цикла (по Бентли, 1976 с изменениями
Рис. 81. Динамика содержания ЛГ, эстрадиола и прогестерона в крови самок крысы на разных стадиях полового цикла (по Бентли, 1976 с изменениями:
1 — ЛГ, 2 — эстрадиол, 3 — прогестерон

Динамика содержания ЛГ, ФСГ, эстрадиола и прогестерона в крови в течение полового цикла у женщины
Рис 82. Динамика содержания ЛГ, ФСГ, эстрадиола и прогестерона в крови в течение полового цикла у женщины:
1 — прогестерон, 2 — эстрадиол, 3 — ЛГ, 4 — ФСГ; у оси абцисс схематически показано состояние эндометрия



Способность гонадотропинов стимулировать созревание фолликулов и овуляцию находит широкое использование. В клинической практике гонадотропины вводят женщинам, страдающим поликистозом яичников, при котором не происходит овуляции и нарушается детородная функция (Дисфалузи, 1965). В животноводстве препараты гонадотропных гормонов используются для получения многоплодия у каракульских овец (М.М. Завадовский, 1937-1941).

Применяют гонадотропины и в рыбоводстве для стимуляции икрометания и выделения молок (Гербильский, 1940, 1947).

С момента образования быстрорастущих, гормонзависимых фолликулов до овуляции главные физиологические события овариального цикла просходят в фолликулярном аппарате. Активность фолликулов определяет функциональное состояние гипоталамо-гипофизарной системы и полового тракта. Именно поэтому данная фаза цикла называется фолликулярной.

Важнейшую роль в ее развитии играют эстрогены, которые являются первичным сигналом для предовуляторного выброса ЛГ и последующей овуляции, подготавливают половой тракт самки к спариванию с самцом и возбуждают половое поведение. Вместе с тем прогестины, также образующиеся в фолликулах, индуцируют превращение первичного ооцита в зрелую яйцеклетку. У некоторых видов прогестины и андрогены вместе с эстрогенами могут стимулировать и предовуляторную секрецию ЛГ. Таким образом, биологический смысл совокупности процессов, происходящих в яичнике в течение фолликулярной фазы, очевидно, сводится к подготовке женского организма к акту спаривания, а яйцеклетки — к оплодотворению.

Физиологические механизмы предовуляторного, циклического выброса ЛГ передним гипофизом и индуцируемая им овуляция могут по своей сущности отличаться у разных видов. Чаще всего эти процессы бывают спонтанными, целиком зависимыми от внутренних взаимосвязей в системе гипоталамус — гипофиз — гонады и прежде всего от нарастания концентрации эстрогенов в крови.

Однако у некоторых видов (кролик, кошка, хорек, норка, горностай, соболь и др.) циклический выброс ЛГ и овуляция являются рефлекторными процессами на акт спаривания (см. табл. 15). Коитус, электрическое или механическое раздражение влагалища или шейки матки вызывают у самок этих видов животных овуляцию и последующее образование желтых тел. У кролика латентный период рефлекторной овуляции составляет примерно 10 ч, у кошки — 24-36 ч, у хорька — 30 ч, у норки — 42-50 ч.

Рефлекторная овуляция может быть и у многих видов диких птиц, причем внешним раздражителем оказывается не только акт спаривания, но и зрительное восприятие облика приближающегося самца (Джилберт, 1971; Бентли, 1976). Количество проовулировавших фолликулов и откладываемых в гнездо яиц у большинства диких птиц строго детерминировано генетически. Вместе с тем у таких домашних птиц, как куры, или таких диких птиц, как воробьи, овуляция может протекать непрерывно. При этом у них овуляция и яйцекладка количественно не детерминированы: если после яйцекладки яйцо каждый раз удалять из гнезда, овуляция и яйцекладка систематически продолжаются (Бентли, 1976).

Считается, что процесс яйцекладки стимулируется наряду с гормонами гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы гормонами нейрогипофиза. Напомним, что у птиц и других яйцекладущих животных фолликулярная секреция эстрогенов играет важную роль в регуляции вителлогенеза в печени.

Лютеиновая фаза цикла определяется функционированием в яичнике млекопитающих и некоторых других видов позвоночных желтых тел и длится у циклирующих животных с момента образования желтых тел до их лизиса. Желтые тела, секретирующие главным образом прогестины, а также некоторое количество эстрогенов, выполняет у млекопитающих следующие важнейшие функции: подготавливают матку к беременности и обеспечивают нормальное ее течение; тормозят на уровне гипоталамуса и гипофиза поздние стадии созревания фолликулов и овуляцию.

Продолжительность овариального цикла у данного вида животного находится в прямой зависимости от функционирования желтых тел. Частота же овуляций находится в обратной зависимости от времени жизни желтых тел. В связи с этим последние часто называют часами овариального цикла. На протяжении всей истинной беременности животного, когда желтые тела функционируют и секретируют Рг, овуляция в яичнике не происходит.

Хирургическое удаление функционирующих желтых тел в лютеиновую фазу цикла вызывает значительно ускоренный переход яичника в фолликулярную фазу и преждевременную овуляцию (М.М. Завадовский и др., 1937, 1939). И, наоборот, систематическое введение животным больших физиологических доз Рг (50-2000 мкг в день) или имплантация им под кожу прогестинов в виде таблеток предотвращают овуляцию. Прекращение инъекций гормона или удаление имплантированной таблетки восстанавливает способность яичника к овуляции (Липшютц, Чклезиас, 1961; Пинкус и др., 1966).

Приведенные эксперименты, по существу, моделируют процессы, протекающие у циклирующих живоных в физиологических условиях. Секреция Рг желтым телом начинается вскоре после его образования, затем продукция Рг нарастает и после достижения максимума, если истинная беременность не наступает, постепенно снижается вследствие регрессии желтых тел. У ряда животных можно искусственно продлить лютеиновую фазу цикла, вызвав состояние ложной беременности.

Прогестины, а также андрогены, образующиеся в циклических желтых телах в высоких концентрациях, по-видимому, тормозят по механизму отрицательной связи на уровне гипоталамуса и гипофиза тоническую секрецию гонадотропинов и вследствие этого препятствуют созреванию фолликулов и овуляции. Аналогичный тормозящий эффект на овуляцию оказывают и желтые тела берменности, а также плацента, еще более интенсивно образующие Рг и его производные. Наряду с прогестинами желтые тела цикла и беременности образуют, как уже отмечалось, некоторое количество эстрогенов. Значение лютеальной секреции эстрогенов, видимо, сводится к сенсибилизации гипоталамуса и гипофиза, а также органов полового тракта к прогестинам.

Свойство прогестинов тормозить овуляцию (ановуляторный эффект) находит широкое использование в медицинской и животноводческой практике. В акушерстве и гинекологии прогестины в сочетании с эстрогенами или без них используют как противозачаточные средства у женщин. Эти препараты называются контрацептивами. В качестве контрацептивных прогестинов используются обычно синтетические гестагены типа 19-нор-17а-этинил-тестостерона, норэтинодрела, хлормадинон- и мегэстрол-ацетатов, более эффективные при пероральном применении, чем природные соединения.

Практическое применение прогестинов в животноводстве в основном направлено на синхронизацию циклов самок сельскохозяйственных животных при их искусственном осеменении (Неллор, Коул, 1956; Логинова и др., 1966; Прокофьев, 1977). Для тех же целей в животноводстве применяют и простагландины.

Возвращаясь к характеристике лютеиновой фазы овариального цикла, необходимо привести данные об эндокринных механизмах возникновения, развития и регрессии желтых тел. Видимо, главный индуктор формирования желтых тел — это ЛГ, стимулирующий дифференцировку лютеиновых клеток и биосинтез Рг. Эффект ЛГ на процесс лютеинизации, особенно у некоторых видов животных (крысы, овцы), пермиссирован пролактином. Отсюда и одно из названий последнего — лютеотропный гормон (ЛТП).

ЛТГ усиливает образование рецепторов ЛГ и обеспечивает высокую чувствительность лютеиновых клеток к низким концентрациям ЛГ, выявляемым на данной фазе цикла. У кроликов одним из важнейших факторов лютеинизации являются эстрогены. Вместе с тем и у других видов эстрогены сенсибилизируют желтые тела к действию ЛТГ и ЛГ. Вероятно, возникнув под влиянием совокупности упомянутых гормонов и прежде всего ЛГ, лютеиновые клетки желтого тела синтезируют главным образом прогестины, определяющие общее функциональное состояние системы гипоталамус — гипофиз — гонады и полового тракта в лютеиновый фазе цикла.

Прогестины, секретируемые желтыми телами, подготавливают у млекопитающих матку к беременности, предотвращают течку, тормозят активность циклического центра гипоталамуса и созревание фолликулов в яичнике (Налбандов, 1964; Росс и др., 1970). Физиологический смысл данной фазы овариального цикла сводится, очевидно, к подготовке женского организма к беременности и торможению новой серии овуляций. Бели беременность у животного не наступает, желтые тела инволюируют и синтез Рг в них тормозится. Инволюирующие желтые тела теряют липиды и превращаются в белые тела.

В процессе регрессии желтых тел у многих видов животных важную роль играют не только низкие уровни гипофизарных гормонов в крови и чувствительность к ним лютеиновых клеток, но и функции матки. Удаление матки может значительно продлить активность желтых тел, секрецию гестагенов и состояние ложной беременности (Леб, 1927; Вундер, 1965). И, наоборот, вкладывание или вшивание бусинок в эндометрий вызывает преждевременную инволюцию желтых тел.

Установлено, что по крайней мере одни из главных гуморальных факторов матки, стимулирующих лютеолиз, — это простагландины; заносимые ретроградно по венозному руслу в яичник, они могут вызвать регрессию желтых тел. Остается неясным, каким образом определяется стандартное для данного вида время лютеолиза в цикле.

У постоянно циклирующих крыс и мышей лютеиновая фаза циклам может быть значительно пролонгирована актом непродуктивного спаривания или раздражением половых путей. В данном случае рефлекторно пролонгированная лютеиновая фаза (провоцированная ложная беременность) длится не 38-40 ч, как обычно, а 12-14 дней (Хафез, 1970). У рефлекторно овулирующих животных в ответ на раздражение полового тракта также возникает ложная беременность. У кролика и кошки она по длительности примерно вдвое короче, чем истинная беременность (16-17 и 30-40 дней вместо 30-32 и 64-67 дней соответственно). Механизмы развития рефлекторной ложной беременности пока изучены недостаточно.

В.Б. Розен
Похожие статьи
показать еще
 
Эндокринная хирургия