Характеристика мембранного типа рецепции гормонов. Суперсемейство мономерных рецепторов лимфокинов

10 Августа в 11:52 1808 0


Это суперсемейство рецепторов представлено группой мембранных гликопротеинов, имеющих общий план строения и несколько зон гомологии, и включает рецепторы СТГ, пролактина, плацентарного лактогена, интерлейкинов и эритропоэтинов (рис. 58). Рецептор СТГ состоит примерно из 600 аминокислотных остатков и имеет М.м. приблизительно 86 кД. Каждая из групп белков суперсемейства имеет несколько изоформ (Бутен и др., 1988). Так, рецепторы пролактина существуют в виде длинных и коротких форм (около 590 и 290 аминокислотных остатков соответственно) и различаются в основном за счет длины внутриклеточного домена.

Структура рецепторов СТГ (Рстг) и пролактина (Рпл)
Рис. 58. Структура рецепторов СТГ (Рстг) и пролактина (Рпл):
М — мембрана: I — экстраиеллюлярный домен, II — трансмембранный домен, III — интраиеллюлярный домен; заштрихованные участки — 67% гомологии, участки с точками — 40—60% гомологии; арабскими цифрами обозначены аминокислотные остатки

Гормонсвязывающий домен, по-видимому, локализованный в экстрацеллюлярной зоне, имеет сродство к соответствующим гормонам порядка 10 -10 л/моль. В соответствии с общностью структуры этих доменов и самих лигандов оба типа рецепторов способны перекрестно связывать гормоны, но с несколько меньшей интенсивностью. Трансмембранные домены рецепторов СТГ и пролактина сходны по структуре и гомологичны трансмембранным фрагментам транспортных белков плазматических мембран («рецепторов») для трансферина, липопротеидов низкой плотности и манноза-6-фосфата.

Интересно, что эффекторные домены обоих рецепторов не обладают ни одним известным типом зависимой от рецепторов активности: они не обладают свойством каналов и протеинкиназ, не взаимодействуют с G-белками. не влияют на активность акцепторных систем ферментов — аденилат- и гуанилатциклазы, а также фосфолипазы С. Вместе с тем установлено, что гормон-рецепторное взаимодействие в этом случае обеспечивает активацию ассоциированных с рецептором тирозинкиназ, что, по-видимому, обеспечивает реализацию гормонального сигнала. Не исключено, что рассматриваемые рецепторы, связанные с гормоном и легко интернализуемые клеткой, кроме того, прямо действуют на ее внутренние структуры (см. ниже).

Кластеризация гормон-рецепторных комплексов в мембране и их интернализация. Рецепторы, как и всякие интегральные белки мембран, совершают медленные продольные (латеральные) движения. Связывание гормона значительно ускоряет эти движения (величины коэффициента диффузии 5 10-10 см2/с). При этом во много раз возрастает частота столкновений Г-Р и возможность их гомоолигомеризации.

В результате гомоолигомеризации уже через несколько минут после экспозиции клетки с гормоном в мембране образуются микроскопления (микрокластеры ) Г-Р. включающие 2-10 мономерных единиц. Установлено, что образование микрокластеров является условием, необходимым для инициации гормонального эффекта (Кан и др., 1981; Холленберг, 1987). Если экспериментально воссоздать на мембране гомодимерные кластеры рецепторов с помощью специфических антител к ним (напомним, что антитела двухвалентны), то даже без гормона можно воспроизвести хотя бы отдельные (немедленные), если не все. эффекты данного гормона.

Вместе с тем микрокластеризация, имеющая упомянутое самостоятельное значение, обусловливает дальнейшую агрегацию Г-Р с образованием их макрокластеров, состоящих из 11- и 100- мономерных единиц. В состав макрокластеров включаются и не связанные с гормоном рецепторы. Такая макрокластеризация начинает формирование в мембране впячивания (ямки), которое по мере его созревания выстилается особым белком — АТФазой кластрином (рис. 59). Такая структура обозначается как «окаймленная ямка». Последняя энергозависимо способна в дальнейшем отрываться от мембраны и входить внутрь клетки — интернализоваться — в виде пузырька-эндосомы, содержащей макрокластер Г-Р и Р (см. рис. 59).

Кластеризация и интернализация мембранных гормон-рецепторных комплексов (Г-Р)
Рис. 59. Кластеризация и интернализация мембранных гормон-рецепторных комплексов (Г-Р):
Г — гормон, Р — рецептор, Мк — микрокластер. ОкЯ — окаймленная ямка с макрокластером: ЭI — эффекты Г-Р с мембраны. ЭII — предполагаемые эффекты интернализованных Г—Р или Г, Рц — рециклизация



Очевидно, для процесса интернализации важную роль играют С-концевые домены рецепторов. Доказано, что значительная часть эндосом, образующихся через 20-30 мин после начала действия гормона, фагоцитируется лизосомами, и в фаголизосоме происходит необратимая деградация рецепторов и гормонов. Таким образом, интернализация Г-Р — важный механизм терминации рецепторного цикла. Кроме того, интернализация Г-Р, а также Р — важнейший способ временной десенситизации клетки к информонам.

Не исключено, что некоторая часть эндосом может энергозависимо снова встраиваться в плазматическую мембрану и рециклизировать. Некоторые авторы (Куатреказас, 1983; Шрайбер, 1983) предполагают, что интернализованные гормоны, их рецепторы или лизосомальные дериваты последних могут инициировать некоторые, особенно поздние эффекты гормонов внутри клетки. Согласно этой гипотезе, например, инсулин вызывает с поверхности такие немедленные эффекты, как фосфорилирование мембранных белков, и через его посредство увеличение проницаемости мембран к глюкозе и аминокислотам. Интернализация же гормона или Г-Р обусловливает такие медленные эффекты гормона, как ростовые.

Необходимо подчеркнуть, что интернализация гормон-рецепторных комплексов по своим механизмам аналогична избирательному эндоцитозу ряда негормональных белков с помощью уже упоминавшихся выше специализированных мембранных белков-переносчиков. Такие переносчики неточно называют рецепторами транспортируемых веществ.

Некорректность применения термина «рецептор» по отношению к белкам-переносчикам определяется тем, что по определению рецептор—белок, участвующий в приеме и преобразовании сигнала информона. Белки-переносчики в свою очередь избирательно связывают и интернализуют несигнальные, утилизируемые клетками соединения, например трансферин, липопротеиды различной плотности, асиализированные гликопротеины. Эндоцитоз несигнальных веществ в комплексе с белками-переносчиками с помощью их интернализации исчерпывает механизм трансмембранного транспорта утилизонов- Зависимые же от рецепторов пути и механизмы трансмембранного проведения информональных сигналов куда более сложны, разнообразны и, главное, имеют иной биологический смысл.

Известные пути и механизмы трансмембранного проведения гормональных сигналов. Взаимодействия гормон—рецептор и гормон—рецепторный комплекс — акцептор в плазматической мембране являются лишь началом сложного комплекса каскадных реакций, инициирующих гормональный эффект внутри клетки. Пути и механизмы трансмембранного проведения гормонального сигнала разнообразны.

Известны следующие альтернативные, но взаимосвязанные пути и молекулярные механизмы этого процесса:
1) аденилатциклазный;
2) гуанилатциклазный;
3) фосфоинозитидный (фосфолипаза С-зависимый);
4) через посредство «медленных» кальциевых (неэлектрогенных) каналов;
5) тирозинкиназный;
6) через посредство натриевых электрогенных каналов (рис. 60).

Пути и механизмы трансмембранного проведения гормональных сигналов
Рис. 60. Пути и механизмы трансмембранного проведения гормональных сигналов:
Ф-ферменты — фосфорилированные ферменты; ПКС, ПКА, ПКГ. ПК„ — протеинкиназы Са-, цАМФ- и цГМФ-зависимые и другие соответственно; Э1—Э7 — эффекты: остальные сокращения см. в тексте

Каждый путь проведения сигнала характеризуется присущим ему ГЧЭ, т.е. соответствующим типом специализированных регуляторных белков, ферментов или ионных каналов. Каждая акцепторная система определяет резкие изменения скорости образования характерного для нее внутриклеточного посредника или посредников. Внутриклеточные медиаторы в свою очередь имеют характерные для них ключевые связывающие их белки (как бы рецепторы и акцепторы посредников), включающие каскад разветвленных биохимических реакций, приводящих в конце концов к проявлению конечного гормонального эффекта.

Многие сигнальные вещества способны действовать по нескольким взаимосвязанным путям. Однако каждый гормон имеет доминирующий путь действия через мембрану, исходно им «выбираемый». В дальнейшем в процессе реализации главного пути могут так или иначе подключаться и другие, усиливая или ослабляя эффект первого.

В.Б. Розен
Похожие статьи
показать еще
 
Эндокринная хирургия