Гормональный контроль процессов роста. Влияние других гормонов

10 Августа в 14:58 2482 0


Функционирование СТГ-системы гормонов в значительной степени сопряжено с активностью многих эндокринных желез, создающих на разных уровнях оптимальную ситуацию для проявления физиологического действия данной системы гормонов (Никитин, 1976; Федотов и др., 1979).

Инсулин

Важное место в регуляции процессов роста и прежде всего синтеза белка в различных органах принадлежит инсулину. Этот гормон островкового аппарата поджелудочной железы обладает широким спектром действия на метаболизм и является, в частности, стимулятором белкового синтеза на разных уровнях в мышцах, печени, почках, мягких соединительных тканях.

Кроме того, он может при длительном действии стимулировать синтез ДНК и митозы в клетках соединительной ткани, ускоряя вхождение их в S-фазу клеточного цикла (Корнер, 1965; Федотов и др., 1976). Все эти эффекты гормон способен вызывать у интактных и гипофизэктомированных животных, а также в опытах in vitro. Механизмы и пути действия инсулина на реагирующие клетки в общем сходны с эффектами различных соматомединов или больших концентраций СТГ. Инсулин на первых этапах регулирует по крайней мере две стадии белкового синтеза: ускоряет транспорт аминокислот через мембраны (в мышцах) и стимулирует процессы трансляции в рибосомах, а также синтез рРНК и ряда мРНК в ядре (в мышцах, печени, почках, соединительной ткани). По-видимому, соматомедины и инсулин спо-. собны взаимодействовать в некоторых клетках с одними и теми же рецепторами. Инсулин (и СТГ) усиливает ростовые эффекты ПГF2a на фибробласты (Рудланд, Де Аусиа, 1979).

Возможно, инсулин способен оказывать определенное стимулирующее действие и на линейный рост организма. Так, длительное введение больших доз гормона молодым гипофизэктомированным животным вызывает у них некоторую интенсификацию роста эпи-физарных хрящей. Однако этот эффект инсулина значительно слабее, чем эффект СТГ — соматомединов.

Вместе с тем стимулирующее влияние СТГ и его посредников на линейный рост и прибавку в массе тела молодых животных может заметно снижаться при нарушении деятельности инсулярного аппарата (Лейтес и др.» 1960; Асето и др., 1967). Предполагается, что инсулин не только сам усиливает анаболические процессы, но и сяособстаует реализации эффектов СТГ и «соматомединов» на различные периферические ткани. Кроме того, инсулин, как уже отмечалось, может усиливать продукцию СТГ гипофизом, стимулируя секрецию соматолиберина и ослабляя секрецию соматостатина гипоталамусом. СТГ же, в свою очередь, может усиливать секрецию инсулина.

В то же время соматостатин гипоталамуса и островкового аппарата — сильный ингибитор секреции СТГ и инсулина. Таким образом, в плане регуляции белкового обмена и ростовых процессов СТГ — «соматомедины» и инсулин — синергисты, периферические э4хректы и механизмы контроля секреции которых взаимосвязаны (см. рис. 69).

Кортикостероиды

Значительное влияние на процессы роста и синтеза белка могут оказывать минералокортикоиды. Показано, что у адреналэктомированных животных ростовой и анаболический эффекты СТГ резко снижены (Селье, 1950, 1967). Введение адреналэктомированным крысам минералокортикоидов (альдостерона или дезоксикортикостерон-ацетата) и 1 %-ного раствора NaCl совместно с СТГ полностью восстанавливает ростовые и анаболические эффекты последнего. Кроме того, большие, сверхфизиологические дозы минералокортикоидов при многократном введении в сочетании с высокосолевой диетой способны сами по себе усиливать анаболические процессы.

Возможно, что анаболическое действие этих гормонов обусловлено стимуляцией деятельности Na+-, К+-зависимой АТФазы в клетках и повышением внутриклеточной концентрации К+, который усиливает синтез белка в рибосомах. Видимо, альдостерон действует на ростовые и анаболические процессы главным образом пермиссивно по отношению к СТГ — соматомединам и инсулину, т.е. обусловливая возможность проявления эффектов этих гормонов на регулируемые клетки (см. рис. 69).

Глюкокортикоиды в отношении ростовых и анаболических процессов в целом организме являются антагонистами СТГ. Одновременное введение больших доз глюкокортикоидов с СТГ может почти полностью затормозить ростовой эффект последнего (Селье, 1950, 1967). Кроме того, введение 3-5 мг глюкокортикоидов и само по себе тормозит ростовые процессы и синтез белка в ряде тканей.

Показано, что F и его аналоги в опытах in vivo и in vitro могут в определенных дозах значительно ингибировать синтез белка и рост клеток в лимфоидной ткани, хрящах, костях, мягких соединительных тканях, эпителиальных клетках и мышцах (Селье, 1936; Дауэрти, Уайт, 1945).

Необходимо подчеркнуть, что в основе катаболического действия глюкокортикоидов лежит прежде всего торможение синтеза белка, а не стимуляция его распада. Катаболический, цитостатический, а также цитолитический эффекты глюкокортикоидов реализуются на уровне транскрипции (Мунк и др., 1976; Томпсон и др., 1989). При этом Г-Р могут прямо тормозить соответствующие гены-мишени, но могут и стимулировать синтез мРНК белков-ингибиторов, блокирующих также на разных уровнях окислительные процессы, образование энергии и синтез белка.

Глюкокортикоиды в печени в отличие от других органов в широком диапазоне концентраций вызывают анаболический эффект (Кларк, 1953; Юдаев и др., 1957). Индуцируя синтез суммарного белка и, в частности, многих ферментов аминокислотного и углеводного обмена, F или его аналоги увеличивают размеры, а также массу печени. Глюкокортикоиды вызывают индукцию синтеза структурных и функциональных белков в печеночных клетках, прежде всего стимулируя биосинтез мРНК и рРНК в их ядрах.

По мнению некоторых авторов (Томкинс и др., 1965, 1968), анаболический эффект глюкокортикоидов в печени и их катаболический эффект в лимфоидной и других тканях взаимосвязаны. Предполагается, что F, усиливая в печени процессы трансаминирования, стимулирует образование в ней глутамата, который секретируется в кровь, тормозит в лимфоидной и других тканях синтез белка и усиливает прямое действие в них гормона. Вместе с тем торможение синтеза белка и некротические процессы, вызываемые F и глутаматом, обеспечивают печень аминокислотным строительным материалом и тем самым способствуют анаболическому эффекту F.

Показано, что малые дозы глюкокортикоидов (0,5 мг) в опытах in vivo или низкие концентрации гормонов (10-8 моль/л) в опытах in vitro могут стимулировать ростовые и анаболические процессы не только в печени, но и в соединительнотканных структурах, в то время как большие дозы гормонов эти процессы подавляют (Розен и др., 1962). Высокие концентрации глюкокортикоидов во всех тканях вызывают снижение синтеза ДНК (Томпсон, Липмэн, 1974). По-вндимому, физиологически важно, что катаболические гормоны — глюкокортикоиды — индуцируют при некоторых условиях синтез анаболического гормона — СТГ (Бакстер, 1978).

Тиреоидные гормоны могут оказывать существенное влияние на интенсивность роста. Так, у людей при разных формах недостаточности щитовидной железы, возникшей в детстве, закономерно отмечается карликовый рост и снижение интенстивности синтеза белка. Тиреоидэктомия млекопитающих и птиц на ранних этапах онтогенеза вызывает значительную задержку ростовых и анаболических процессов. Вместе с тем введение тиреоидных гормонов при недостаточности щитовидной железы или полном выпадении ее функций вызывает восстановление скорости этих процессов (Эйзельберг, 1916; Завадовский, 1923; Питт-Риверс, Тата, 1959).

Эффект тиреоидных гормонов на синтез белка в органах и рост тела у млекопитающих зависит от их дозы: в низких дозах (5-40 мкг) гормоны стимулируют эти процессы, в высоких (> 100 мкг) — тормозят. При длительном введении в организм животных тиреоидных гормонов в больших физиологических дозах они оказывают двухфазное действие: на первых этапах усиливают нарастание массы тела, на более поздних — угнетают (Кандрор, 1967). Видимо, эффекты Тз и Т4, как и глюкокортикоидов, на ростовые и анаболические процессы множественны и на уровне целого организма, и на уровне клетки, что, вероятнее всего, и лежит в основе разнонаправленного или двухфазного их эффекта на синтез белка и рост.



Предполагают, что стимулирующее влияние гормонов щитовидной железы на рост организма может быть опосредованным соматотропной функцией гипофиза. Так, показано, что у молодых гипофизэктомированных животных физиологические дозы Т4 оказывают лишь слабый эффект на ростовые процессы (Кабак, Павлова, 1947; Симпсон и др., 1950). Известно, также, что Т4 стимулирует в культуре клеток гипофиза синтез СТГ (Семьюэлс, Шапиро, 1976).

Тиреоидные гормоны в физиологических концентрациях обусловливают созревание эозинофильных клеток гипофиза, продуцирующих гормон роста, поддерживают их активное состояние, стимулируя в них синтез СТГ, и тем самым оказывают позитивное влияние на ростовые процессы в целом организме. Эффекты тиреоидных гормонов и глюкокортикоидов на продукцию СТГ кооперативны.

Вместе с тем Т3 и Т4 могут оказывать и выраженное прямое действие на синтез белка и рост клеток в печени, мышцах и костном мозге, но не в хрящевых зонах кости как в растущем, так и во взрослом организме. Прямые эффекты гормонов на печеночные и мышечные клетки сложны и могут реализоваться несколькими путями (Соколов и др., 1959-1961; Тата, 1964-1972). В низких, физиологических дозах (10-35 мкг) у млекопитающих, по-видимому, значительно преобладает стимулирующее действие гормонов на синтез различных видов РНК в ядре, приводящее к усилению синтеза структурных и функциональных белков митохондрий и микросом, увеличению числа рибосом и разрастанию цитоплазматических мембран. Все эти процессы и обусловливают, вероятно, гипертрофию клеток, усиление дыхания и синтез АТФ в митохондриях, причем усиление дыхания не сопровождается разобщением окисления и фосфорилирования (синтеза АТФ).

Действие физиологических доз гормонов осуществляется с большим латентным периодом, составляющим 4-6 ч (Тата, 1976). В то же время высокие физиологические и особенно токсические дозы гормонов (200-1700 мкг) действуют почти немедленно и оказывают, по-видимому, преимущественное первичное влияние на митохондрии. Сверхфизиологические дозы Тз и Т4 вызывают при прямом контакте с митохондриями их набухание и разобщение дыхания и фосфорилирования. В результате этого в клетке значительно снижается синтез АТФ — главного источника энергии для реализации различных клеточных функций (Ларди и др., 1951; Ленинджер и др., 1954-1960).

Предполагается, что одним из результатов снижения синтеза АТФ под влиянием больших доз тиреоидных гормонов служит снижение синтеза белка в рибосомах вследствие уменьшения скорости образования комплексов аминоацил-тРНК, требующего участия АТФ (Тата, 1964; Кандрор, 1967). Возможно, данный эффект тиреоидных гормонов бывает и при физиологических концентрациях гормонов в клетке.

Однако в этих условиях он количественно перекрывается и компенсируется стимуляцией синтеза РНК в ядре. В то же время разобщающее действие Т3 и Т4 в случае токсичных концентраций гормонов может значительно превалировать в реагирующей клетке над процессами усиления синтеза РНК, в результате чего развивается их катаболический эффект. Катаболическое действие тиреоидных гормонов отчетливо проявляется при тяжелых формах тиреотоксикоза у людей — болезни, возникающей вследствие развития функционально активных гиперплазии или опухолей щитовидной железы.

У таких больных процесс разобщения окислительного фосфорилирования в печени и мышцах может сочетаться со снижением массы тела, отрицательным азотистым балансом, снижением функции мышц и печени, а также их массы. Это обстоятельство позволило назвать тяжелый тиреотоксикоз «болезнью митохондрий» (Ош, 1962).

Гормональные ретиноиды

В мультигормональный ансамбль контроля ростовых процессов включается ретиноевая кислота и ее производные. Их ростовая функция особенно важна в молодых, растущих организмах. Эти гормоны, секретируемые печенью, — синергисты СТГ: они стимулируют рост хрящевых зон костей, мягких соединительных и ряда эпителиальных тканей (особенно слизистых). При отсутствии в пище предшественников ретиноидов (витамина А, каротинов) в детском организме, наряду с другими видами патологии, происходит значительная задержка линейного роста и массы тела. Данные гормоны действуют в клетках-мишенях через их ядерные рецепторы на уровне транскрипции (Ивенс, 1989).

Половые гормоны

Наряду с влиянием андрогенов на мужскую половую сферу они в дозах 0,25-3 мг могут вызывать дозозависимые стимулирующие мио-, рено-, гепатотропные и другие эффекты в организме позвоночных (Кочакян и др., 1937, 1976). Эти гормоны оказывают анаболическое действие также и на костно-хрящевой аппарат, слюнные железы, яйцеводы, матку, влагалище, покровные ткани, красный костный мозг. Многие из названных эффектов почти не воспроизводятся 5a-DT, обладающим наибольшим андрогенным эффектом.

Единственный орган, на который Т действует катаболически, — это тимус (Кюльнманн, Мозебах, 1965). Очевидно, усиленная секреция Т при половом созревании играет важную роль в развитии возрастной инволюции этой железы. В плане влияния на тимус андрогены — синергисты глюкокортикоидов и антагонисты СТГ, в отношении же действия на большинство других органов андрогенные гормоны — синергисты СТГ, в также инсулина.

В онтогенезе млекопитающих ростовой эффект Т наиболее полно проявляется в период полового созревания, когда скорость секреции и концентрация гормона в плазме крови резко возрастают, а рост костей и других тканей еще не завершен. Вместе с тем андрогены оказывают определенное ростовое действие и на более ранних этапах онтогенеза, и вероятнее всего в эмбриогенезе, так как семенники начинают секретировать Т еще в пренатальном периоде. Видимо, более высокий уровень андрогенов у мужских особей по сравнению с женскими обусловливает большие размеры и массу их тела, что характерно для многих видов позвоночных.

Хотя андрогены способны стимулировать ростовые и анаболические процессы у детей, страдающих гипофизарным нанизмом, и у молодых гипофизэктомированных животных, этот эффект гормонов в условиях недостаточности СТГ выражен относительно слабо. Считается, что действие андрогенов на синтез белка, рост и размножение клеток выявляется наилучшим образом в присутствии СТГ в организме.

Определенную роль в регуляции интенсивности роста могут играть и эстрогены. Они вызывают некоторый анаболический и ростовой эффект не только в органах женской половой сферы, но и в почках, печени, сердечной мышце, коже и других тканях. Эти гормоны обладают и общим анаболическим действием на организм, вызывая в нем задержку азота (Савченко, 1967).

Однако на рост скелета и туловища в целом эстрогены оказывают ингибирующее действие, которое обусловлено, по-видимому, стимуляцией процессов окостенения хрящевых зон скелета и закрытием в них ростовых зон. Можно полагать, что усиление секреции эстрогенов в период полового созревания способствует остановке роста тела (Крон, 1948; Уайтлоу и др., 1965). Кроме того, эстрогены тормозят анаболический эффект андрогенов (Кочакян и др., 1950).

Пролактин — гормон аденогипофиза, имеет ряд структурных свойств, близких к СТГ, и также играет важную роль в регуляции ростовых процессов. У рептилий и личинок амфибий его влияние на рост организма в целом и процессы регенерации количественно вполне сопоставимо с ростовыми эффектами у них соматотропина (Никол, Берн, 1972). Таким образом, у низших классов позвоночных этот гормон, по-видимому, дублирует эффекты СТГ. У млекопитающих и птиц пролактин стимулирует анаболические процессы во внутренних органах и способен вызывать спланхомегалию, усиленный рост волос или перьев, а также при длительном введении высоких доз стимулировать эритропоэз.

У млекопитающих гормон играет важную роль в регуляции роста, дифференцировки и функционирования молочных желез.

Важную роль в процессах роста и развития костного аппарата играют гормоны, регулирующие кальциевый обмен — паратгормон, кальцитонин и 1,25 (ОН)2D3. Адреналин тормозит рост эпителиальных клеток.

В.Б. Розен
Похожие статьи
показать еще
 
Эндокринная хирургия