Гормональные механизмы формирования вторичного пола. Гормональное программирование

10 Августа в 17:04 1308 0


При рассмотрении данного вопроса следует остановиться на ряде его аспектов, имеющих существенное значение для его понимания.

Гормональные факторы и основные объекты программирования. Как уже отмечалось у млекопитающих нейтральный пол женский. Секретируемые гонадами млекопитающих Е у женских особей, а тем более у мужских, как правило, не выполняют детерминирующей роли, а представляют собой регуляторные усилители генетической программы клеток-мишеней. В то же время Ан семенников у млекопитающих — ведущие гормональные детерминаторы (индукторы) вторичного мужского пола, исправляющие генетическую программу базисного (рис. 74).

Если произвести раннюю кастрацию самцов в эмбриогенезе, то у таких животных необратимо развиваются вторичные женские половые признаки. Если же эмбрионам или неонатальным животным женского пола ввести тестостерон, то, несмотря на наличие яичников, они необратимо маскулинизируются (Вундер, 1980; Бабичев, 1981; Уилсон и др.. 1981). Программирующий эффект Ан прослеживается в различных полдифференцируемых структурах организма.

Генетическая и гормональная программы становления вторичного пола у млекопитающих (А) и птиц (Б)
Рис. 74. Генетическая и гормональная программы становления вторичного пола у млекопитающих (А) и птиц (Б)

Соматическая мужская половая система (акцессорный аппарат) состоит из ряда миоэпителиальных железистых и выводящих структур, участвующих в формировании и извержении спермы (рис. 75). Эта система формируется их трех эмбриональных закладок: 1) вольфовых (мезонефральных) протоков — мужских монопотенциальных зачатков; 2) урогенитального синуса; 3) урогенитального бугорка (рис. 76).

Структура полового аппарата самца крысы
Рис. 75. Структура полового аппарата самца крысы:
1 — семенник, 2 — придаток семенника (эпидидимис), 3 — семявыносящий проток, 4 — вентральная простата, 5 — дорсальная простата, б — семенные пузырьки, 7 — коагуляторная железа, 8 — шейка мочевого пузыря, 9 — ампуляторная железа, 10 — купферовы железы, 11 — препуциальные железы, 12 — пенис, 13 — уретра

Эмбриональное развитие гонад и полового тракта из зачатков у самок и самцов млекопитающих
Рис 76. Эмбриональное развитие гонад и полового тракта из зачатков у самок и самцов млекопитающих:
1 — недифференцированная гонада, 2 — мезонефрон, 3 — мюллеров проток, 4 — вольфов проток, 5 — мочеполовой синус, 6 — половой валик и половые складки, 7 — семенник, 8 — эпидидимис, 9 — ссмявыносящий канал, 10 — акцессорные железы, 11 — пенне, 12 — яичник, 13 — яйцевод, 14 — матка, 13 — вагина, 16 — наружные гениталии; остальные обозначения см. в тексте

Последние два бипотенциальны. Установлено, что Ан, секретируемые зародышевыми семенниками, быстро детерминируют: развитие вольфовых протоков и дифференцировку из них эпидидимиса (придатка семенника), отводящих протоков, семенных пузырьков и коагуляторных желез; формирование из урогенитального синуса предстательной железы (простаты), купферовых желез и мочеиспускательного канала; дифференцировку из урогенитального бугорка (валика) наружных мужских гениталий.

Кроме того, тестикулярные Ан в эмбриогенезе необратимо ингибируют развитие зачатков молочных желез. Вместе с тем инволюция мюллеровых (парамезонефральных) каналов — монопотенциальных зачатков женской половой системы — практически независима от Ан и индуцируется ФРМК. Если Ан и ФРМК в эмбрионах мужского организма не действуют, у животных развиваются женские половые органы (см. рис. 74).

Программирующая функция тестикулярных Ан у млекопитающих реализуется на ранних этапах онтогенеза и в головном мозге. Прежде всего это касается гипоталамических центров, определяющих характер (паттерн) секреции гонадотропинов гипофизом.

Эти центры представлены двумя структурами:
1) циклическим центром, обусловливающим ритмический характер секреции гонадотропинов в женских половых циклах н локализованным в преоптической области переднего гипоталамуса;

2) тоническим центром, обусловливающим постоянную секрецию гонадотропинов и локализованным в аркуатной области меянобазального гипоталамуса. Циклические центры функционируют только у взрослых женских особей, а тонические — у особей обоего пола. Андрогены в эмбриогенезе (у кролика, морской свинки и др.) или в неонатальном периоде (у крысы, мыши, хомячка) необратимо выключают циклические центры, уменьшая их размеры, тормозя синаптогенез и синтез ЕР.

Этот эффект гормонов осуществляется на ранних этапах индивидуального развития, но проявляется отставленно во временя — в период пубертации. Такие отставленные детерминирующие эффекты обозначают термином «гормональный импринтинг» («запечатление»). В эти же ранние периоды онтогенеза самцов происходит Ан-импринтинг гипоталамических центров полового поведения — необратимая стимуляция мужских центров в медиопреоптической области и необратимое торможение женских центров в области вентромедиальных ядер. Та же ситуация имеет место и в лимбической системе, а также в сакральных областях спинного мозга, имеющих прямое отношение к мотивации и реализации сексуального поведения соответственно.

При отсутствии мощного программирующего действия Ан в эмбриогенезе или неонатальном периоде различные половые центры необратимо феминизируются.

Важно подчеркнуть, что детерминирующему воздействию Ан подвергаются не только центры мозга, контролирующие репродуктивные функции, но и центры, регулирующие пара- и экстрасексуальные функции. Так, ранняя андрогенизация определяет на уровне гипоталамо-гипофизарной системы во взрослом состоянии мужской паттерн секреции СТГ: для самцов крысы типичен пульсирующий его характер с высокоамплитудными пиками секреции, повторяющимися каждые 3-4 ч; женский же паттерн характеризуется сглаженной ритмичностью с высоким базальным уровнем секреции гормона и низкоамплитудными ее пиками (Янсон, Фроман, 1987).

Дифференцированные по полу паттерны секреции СТГ обусловливают у половозрелых животных различную интенсивность продольного роста, массы тела и некоторых функций печени у самцов и самок. Установлено также, что Ан-импринтингу подвергаются центры мозга, контролирующие неполовую агрессивность, пищевые рефлексы, поздние фазы сна, мышечный тонус (стимулирующий эффект); солевую предпочтительность, мышечный тонус, подвижность в открытом поле (тормозящий эффект) и т.д. (Бундер, 1980; Дёрнер, 1981). Потдифференцирована и продукция таких гипоталамических гормонов, как окситоцин, вазопрессин, КРФ, ТРФ (Манин, Делост, 1984; Уильяме и др., 1985).

Еще одним важнейшим пунктом необратимого полдифференцирующего действия Ан является печень — «метаболический мозг», центральная метаболическая система (Розен, Смирнова, 1988, 1990). В этом органе интеграции репродуктивных и адаптивных процессов подвергаются гормональному импринтингу десятки процессов, включающихся в различные направления его полифункциональной деятельности. Интересно, что запечатление Ан-эффектов в печени может осуществляться двумя путями: непосредственно, под прямым действием тестостерона на гепатоциты (Розен и др., 1985-1991; Смирнова и др., 1985-1991); опосредованно, через детерминацию паттерна секреции СТГ, под влиянием которого дифференцируется по полу паттерн экспрессии функций гепатоцитов (Густафссон и др., 1979-1988). У самцов в печени преобладают процессы, имеющие отношение к репродуктивной и ростовой функциям, интенсивность адаптивных реакций, у самок — процессы резервирования и сопряжения репродуктивных и адаптивных процессов (Розен и др., 1991).



Очевидно, репродуктивные органы, мозг и печень — основные объекты детерминирующего эффекта тестикулярных андрогенов у самцов млекопитающих.

Оценивая роль Ан как главных факторов реализации гормональной программы млекопитающих необходимо учитывать следующее. С одной стороны, секретируемый тестостерон, программируя дифференцировку некоторых органов, может сам оказывать на них прямое дифференцирующее влияние. Тестостерон — прямой индуктор развития вольфовых протоков и из них эпидндимиса, семенных пузырьков и других структур, а также необратимой маскулинизации ряда функций печени. С другой стороны, детерминирующие эффекты тестостерона могут реализоваться только или преимущественно через посредство его тканевых метаболитов — 5a-DT и Е (Уилсон и др., 1981; Резников, 1982-1989).

Так, морфогенез простаты и других производных урогенитального синуса в основном определяется 5a-DT. В то же время маскулинизация наружных гениталий и молочных желез целиком индуцируется этим метаболитом. По-видимому, морфогенетические эффекты самих Ан у самцов усиливаются Е, повышающими концентрацию АР в тканях-мишенях.

Вместе с тем необратимое торможение циклических центров гипоталамуса, а так-же маскулинизация центров полового и экстрасексуального поведения прямо опосредуются Е2 и катехслэстрогенами, образующимися из тестикулярного тестостерона под действием тканевой ароматазы и 2,4-гидроксилазы.

Однако эндогенные Е и тестостерон у самок маскулинизирующим эффектом в мозге не обладают, что обусловлено рядом моментов: низким уровнем половых стероидов у женских эмбрионов, низкой активностью в их мозге ароматазы и 2,4-гидроксилазы, низким содержанием эстрогенных рецепторов в нейронах женского эмбрионального мозга. У крысы и мыши предотвращение маскулинизации нервных центров Е может также зависеть от присутствия в крови эстрогенсвязывающего а-фетопротеина (Дёлер, 1987).

Говоря о решающей роли Ан семенников и их тканевых метаболитов в необратимой перестройке базисного пола у млекопитающих, необходимо отметить, что детерминирующий эффект Ан, по крайней мере в печени, может реализоваться лишь при потенциирующем действии СТГ или пролактина (Смирнова и др., 1985-1990).

У птиц и шпорцевой лягушки — главные детерминаторы вторичного пола овариальные Е, перестраивающие у этих животных мужской нейтральный пол. Наиболее полно это показано для дифференцировки яйцеводов и печени.

Яйцеводы у самок яйцекладущих — не только проводниковый орган для яйцеклетки, но и сложная железистая структура, участвующая в формировании белочной оболочки яйца. Трубчатые железы и бокаловидные клетки зрелого яйцевода птиц секретируют примерно 40 белков, формирующих белочную оболочку, выполняющую питательную и защитную функции.

Приблизительно 90% оболочки составляют 5 белков: овальбумин (до 60%), кональбумин, овомукоид, лизоцим и авидин.

Формирование яйцевода, дифференцировка его железистого аппарата и синтез секретируемых железами главных белков полностью эстрогензависимы (Шимке и др., 1973). У неполовозрелых самок яйцекладущих Е детерминируют дифференцировку трубчатых желез, облегчают развитие бокаловидных и цилиарных клеток, уровень синтеза ЕР, а также ПР, ГР и АР. После того, как детерминирующие эффекты Е завершаются, эти гормоны становятся способными обратимо индуцировать синтез главных белков трубчатых желез — овальбумина, кональбумина, овомукоида и лизоцима.

Индуцирующий эффект гормонов в отношении синтеза указанных белков абсолютно необходим для этого процесса: без гормонов он не происходит. Однако после программирующего действия Е аналогичную способность индуцировать синтез тех же белков в трубчатых железах приобретают прогестины, глюкокортикоиды и отчасти андрогены (О'Мэлли и др., 1975; Палмитер и др., 1981). При этом прогестины одновременно приобретают способность индуцировать синтез авидина в бокаловидных клетках и регулировать деятельность цилиарных клеток, способствующих продвижению яйцеклетки по яйцеводу.

Все эти гормональные эффекты носят регуляторный (обратимый) характер и являются следствием разных направлений предварительных программирующих влияний Е-цитодифференцирующих эффектов и стимулирующего действия на уровень ПР, ГР и АР в дифференцированных клетках. Очевидно, возможность однотипного действия разных гормонов на яйцеводы объясняется однотипной чувствительностью ГЧЭ к разным гормонрецепторным комплексам.

Печень у самок яйцекладущих животных служит органом, непосредственно участвующим в репродуктивных процессах. Так, в гепатоцитах половозрелых самок синтезируется семейство белков вителлогенинов — предшественников белков желточных дисков яйцеклетки. Эти белки секретируются печенью в кровь, оттуда эндоцитируются ооцитами яичника, превращаясь в основные трофические белки яичного желтка фосвитин (М.м. около 40 кД) и липовителлин (М.м. примерно 290 кД).

Печеночные вителлогенины — семейство сходных гомодимерных или гомотетрамерных Са-связывающих фосфолипогликопротеинов с М.м. мономера 200-220 кД. У шпорцевой лягушки имеются 4, а у кур — 3 изоформы вителлогенина (Гловер, 1953; Тата, 1975, 1989). Кроме того, в печени наряду с вителлогенинами образуются и другие белки, экспортируемые в желтки ооцитов — липопротеиды низкой плотности (ЛПНП) и витаминсвязывающие белки (Тата, 1989).

Оказалось, что все группы печеночных белков, поступающих в ооциты, эстрогензависимы. При этом синтез вителлогенинов абсолютно эстрогензависим: он осуществляется только в присутствии гормонов. После максимальной Е-стимуляции этот белок может составлять 90% белков, секретируемых печенью и циркулирующих в крови. У самок вителлогенины быстро поглощаются яичниками. У самцов же эти долгоживущие белки могут циркулировать в крови около 2 месяцев и обусловливать гибель животных из-за недостаточности других печеночных белков в крови — гемоглобина, альбумина и т.д.

Детерминирующий эффект яичниковых Е на продукцию зависимых от них белков в гепатоцитах в пубертатном периоде сводится к необратимому повышению уровня ЕР, реактивности к ним ГЧЭ генома и соответственно к резкому увеличению чувствительности клеток к данным гормонам (Чен и др., 1982; Шапиро, 1982). После предварительной детерминации лаг-период и скорость нарастания синтеза печеночных белков при последующей регуляторной индукции эстрогенами необратимо и существенно изменяются. Так, лаг-период индукции сокращается с 3-12 дней до 1-3 ч.

Программирующие эффекты овариальных Е у яйцекладущих также показаны для развития наружных гениталий, центров мозга и ряда покровных тканей (Вундер, 1980).

В.Б. Розен
Похожие статьи
показать еще
 
Эндокринная хирургия