Генетические механизмы формирования первичного пола и гормональной программы

10 Августа в 15:27 1707 0


Для полноценного формирования пола в конечном счете необходима экспрессия по крайней мере 18-19 генов, локализованных в половых хромосомах (X и У) и, вероятно, в аутосомах (А). Вместе с тем под термином «генетический пол» принято подразумевать главные полдифференцирующие гены (известны всего три гена), присутствующие или отсутствующие в половых хромосомах и программирующие диморфизм гонад.

Детерминация первичного пола

У млекопитающих клетки женского организма содержат гомоморфную пару половых хромосом — кариотип 2АХХ (диплоидный набор аутосом с однотипными половыми хромосомами). Клетки же мужского организма содержат гетероморфную пару половых хромосом — диплоидный кариотип 2АХУ. У птиц, шпорцевой лягушки и хвостатых амфибий имеет место обратная ситуация: у самок половые хромосомы гетероморфны (2АХУ, или 2AZW), у самцов — гомоморфны (2АХХ, или 2AZZ).

Такая дифференцировка кариотипа является главной генетически детерминантной программой формирования типа гонад с момента слияния гамет в зиготе. Уже на ранних этапах эмбриогенеза (у человека в конце 1-го месяца) на основе данной генетической программы из общего бисексуального зачатка — прегонадного валика и его клеток гоноцитов — начинают необратимо дифференцироваться или семенники, или яичники. У самцов гоноциты расселяются и пролиферируют в центральной, медуллярной зоне прегонады, формируя семенник. У самок гоноциты развиваются на периферии, в кортикальной зоне, формируя яичник.

Доказано, что У-хромосома большинства млекопитающих содержит гены маскулинизации, т.е. формирования мужского пола. В этой хромосоме, в ее коротком плече, локализован важнейший «мужской» ген, кодирующий специфический ключевой белок — организатор маскулинизации прегонады Н-У антиген (Оно, 1977; Пейдж и др., 1987). Этот олитомерный белок встраивается в плазматическую мембрану гоноцитов и, взаимодействуя с их мембранными рецепторами, индуцирует развитие гонады по мужскому типу.

Без индукции белком Н-У прегонада у самок млекопитающих самопроизвольно феминизируется, т.е. трансформируется в яичник. Маскулинизирующие эффекты Н-У-аитигена усиливаются ограниченным количеством белков — индукторов пола, гены которых локализованы в той же У-хромосоме (Мак Ларей и др., 1984; Пейдж н др., 1987). Необходимо подчеркнуть, что маскулинизирующие гены У-хромосомы и их белковые продукты реализуют свои полдифференцирующие эффекты только в прегонаде и не действуют в экстрагонадальных тканях на всех этапах онтогенеза. Функции этой половой хромосомы в целом ограничены во времени и пространстве и сводятся преимущественно к формированию семенника на ранних этапах эмбриогенеза (рис. 73).

Генетические и гормональные механизмы становления гона-дального и соматического пола у млекопитающих
Рис. 73. Генетические и гормональные механизмы становления гона-дального и соматического пола у млекопитающих:
У — У-хромосома, X — Х-хромосома, — аутосомы, Аи — аидрогеиы, Э — эстрогены; остальные обозначения см. а тексте

Вместе с тем, являясь ключевым звеном генетической программы дифференцировки первичного пола, исходный диморфизм генома не исчерпывает всей полноты этой программы. Полная генетическая программа, давая начальный импульс к дифференцировке гонад за счет наличия или отсутствия У-хромосомы, одновременно включает в себя, с одной стороны, экспрессию ряда генов, ответственных за дальнейшее развитие гонад и становление типа эндокринной функции, т.е. за создание дифференцированной гормональной программы; с другой — экспрессию генов, ответственных за гормонзависимую дифференцировку экстрагонадальных, вторичных половых признаков, т.е. за прием и реализацию типа гормональной программы (Розен и др., 1991). Указанные стороны формирования пола осуществляются главным образом на основе экспрессии общих исходно полнедифференцированных генов, не сцепленных с У-хромосомой (см. рис 73).


Становление эндокринных функций гонад

На ранних стадиях органогенеза гонад в них начинается биосинтез и секреция андрогенов и эстрогенов. Эти процессы осуществляются в эмбриогенезе (Жост, 1947, 1960; Вольф и др., 1953). Сначала они происходят спонтанно, а в конце беременности под контролем гонадотропных функций гипофиза. Генетически запрограммированная скорость продукции андрогенов (Ан) семенниками всегда значительно выше, чем эстрогенов (Е).

В то же время яичники секретируют Е с большей или той же скоростью, что и Ан. Так, у человека и кролика в период максимальной эмбриональной активизации, как и во взрослом состоянии, продукция семенниками Ан превышает продукцию Е примерно -на два порядка. В аналогичные периоды онтогенеза яичники этих видов секретируют Е с примерно той же или большей скоростью по сравнению с Ан.

Таким образом, дифференцировка гонад приводит к формированию в них не различных гормональных сигналов, а пол зависимого их соотношения.

Для реализации гормональных сигналов чрезвычайно важно их преобразование в реагирующих клетках, подвергшихся половой дифференцировке. Многие маскулинизирующие эффекты Ан осуществляются не только секретируемым семенниками тестостероном, но и избирательно его тканевыми метаболитами — 5а-дигидротестостероном (5а-DT), андростандиолами и Е (Делер, 1987). Способность тканей в зависимости от пола метаболизировать тестостерон с образованием активных его производных также формируется в эмбриогенезе.

Дифференцировка эндокринной функции гонад сводится не только к продукции главных половых гормонов — стероидов. В семенниках и яичниках в основном на эмбриональных, а иногда и на ранних постнатальных стадиях онтогенеза образуется особый гликопротеидный гормон — фактор регресиии мюллеровых каналов (ФРМК) (Эльгер, 1966; Пикар, 1978). ФРМК в отличие от половых стероидов — гормон узкой направленности действия. У мужских особей он секретируется в значительно больших количествах, чем у женских, и стимулирует регрессию зачатков женского полового тракта — мюллеровых каналов, а также участвует в начальных этапах формирования семенных канальцев и постнатального опущения тестикул в мошонку. У женских особей он тормозит созревание фолликулов в яичнике на эмбриональных стадиях развития.

В процессе индивидуального развития животных имеют место две главные волны активизации Ан- и Е-функций гонад: первая, временно возникающая в эмбриогенезе со спадом в перинатальном периоде; вторая, устойчиво возникающая в процессе пубертации. Эти две запрограммированные генетически волны активизации последовательно обеспечивают гормональную программу дифференцировки вторичного пола.

В.Б. Розен
Похожие статьи
показать еще
 
Эндокринная хирургия