Физиологическая регуляция рецепции

10 Августа в 14:21 946 0


Эффективность гормональной регуляции клеточного метаболизма определяется как количеством гормона, поступившего в клетку-мишень, так и уровнем в ней активных рецепторов данного гормона. Именно контролируемое содержание рецепторов определяет в значительной степени клеточную чувствительность к гормону. В связи с этим изучение физиологических механизмов регуляции рецепции представляется не менее важной проблемой, чем исследование механизмов контроля секреции гормонов. Следует иметь в виду, что чувствительность клетки к гормону обусловлена конечно не только уровнем активных рецепторов, но и состоянием последующих звеньев инициации и реализации гормонального эффекта.

Онтогенез рецепции

В большинстве случаев появление активных рецепторов, как и начало секреции гормонов, происходит в эмбриогенезе. Завершение же формирования рецепции, как и гормональной секреции, осуществляется в постэмбриональном онтогенезе. При этом эмбриональная секреция гормонов может начинаться и до и после начала формирования рецепторного аппарата (Мицкевич, 1978; Шаба, 1987).

По мере роста и дифференцировки самих органовмишеней и систем их эндокринной регуляции уровень циторецепторов обычно прогрессивно нарастает. У взрослых животных уровень различных рецепторов, как и уровень гормонов, подвержен суточным и сезонным колебаниям, изменяется в половых циклах и при беременности, существенно зависит от физиологического статуса организма (Розен, Смирнов, 1981).

Физиологические уровни и формы контроля

Регуляция циторецепции может осуществляться на двух уровнях: клеточном и внеклеточном. Первый уровень может быть обеспечен специализированными гормонсвязывающими белками клетки-мишени типа стеромодулинов (Смирнов, 1986-1990). Эти белки, обладая достаточно высоким сродством к гормонам-лигандам (Ка порядка 107-108 л/моль) и относительно высокой емкостью (N порядка 10-10 моль/мг белка) конкурируют с рецепторами за лиганды и тем самым контролируют долю гормона, вступающего в рецепторный процесс.

Такие же конкурентные отношения имеют место между стеромодулинами и ферментами метаболизма гормонов. Таким образом, связанный со стеромодулинами гормон не только ингибирует рецепцию, но и способствует депонированию гормонов в клетках-мишенях. Вместе с тем ведущую роль в физиологическом контроле рецепции играют внеклеточные гормональные влияния, которые распространяются на концентрацию самих рецепторов и белков типа стеромодулинов. В межклеточном эндокринном контроле рецепции различают две формы: гомо- и гетероспецифическую.

Гомоспецифический контроль

По общепринятой рецепторной концепции механизма гормональных эффектов исходное программирование гормонами появления собственных рецепторов маловероятно. Однако в отдельных случаях (например, эстрогены в печени яйцекладущих) гормоны могут программировать -уровень своих рецепторов (необратимое его повышение).

Гомоспецифическая регуляция характеризуется способностью гормонов-лигандов позитивно или негативно, но обратимо влиять на биосинтез или активность собственных рецепторов, их доступную для гормона концентрацию. Наиболее распространенным гомоспецифическим эффектом гормонов является эффект снижения концентрации собственных рецепторов непосредственно в их рабочем цикле. На определенных стадиях рецепции поступившей в клетку порции гормона закономерно происходит дозозависимое снижение содержания их активной формы, обусловливающее не только терминацию процесса, но и десенситизацию клетки к действию последующей порции гормона.

 В этих случаях количество инактивированных рецепторов при любой дозе гормона существенно превышает количество рецепторов, оккупированных данным гормональным лигандом. Очевидно, такое снижение суммарного содержания рецепторов — не просто акт терминации рецепторного процесса, а особое действие гормона на клетки-мишени (особое проявление отрицательной обратной связи). Снижение суммарного уровня рецепторов в зависимости от природы гормона и его дозы, как правило, составляет 25-80% от исходного, а длительность этого снижения — 6-24 ч, но может быть и больше, и дольше.

Более редкой формой саморегуляции рецепции является стимулирующее воздействие гормонов на концентрацию собственных рецепторов. Так, эстрогены оказывают на уровень собственного рецептора в органах репродуктивной сферы во времени двухфазное влияние: сначала обычное негативное, а затем после восстановления исходного уровня — позитивное. Для СТГ и пролактина в печени известен лишь позитивный эффект (механизм положительной обратной связи). Биологический смысл чисто позитивного эффекта пока трудно объясним. Вместе с тем негативный эффект, обусловливающий десенситизацию клеток к гормонам — способ защиты клетки от избытка внешнего воздействия, от возможного истощения.


Гетероспецифический контроль

Гетероспецифическое действие одних гормонов на рецепторы других играет важнейшую роль не только в регуляции, но и в программировании содержания рецепторов в клетках-мишенях. Так, эстрогены играют принципиально важную роль в программировании возможности и уровня синтеза ПР, ГР и АР в клетках органов половой сферы яйцекладущих на ранних этапах онтогенеза. Аналогичное необратимое воздействие оказывают андрогены на уровни ЕР, рецепторов окситоцина и других гормонов и нейромедиаторов в клетках гипоталамуса млекопитающих, а тиреоидные гормоны — на содержание ЕР в печени головастиков (Хюбер и др., 1979; Палмитер и др., 1981; Розен и др., 1991).

Известны также и мощные регуляторные гетероспецифические эффекты. Так, эстрогены — сильные обратимые стимуляторы образования ПР, ДР, рецепторов окситоцина, релаксина, дофамина, РФ, гонадотропинов, пролактина в ряде органов-мишеней; тиреоидные гормоны —в-адренорецепторов в сердце и ЕР в матке; пролактин — рецепторов ФСГ, Л Г и половых стероидов в гонадах. Все эти эффекты обусловливают устойчивую сенситизацию тканей к соответствующим гормонам. Прогестины же, обладая в некоторых тканях антиэстрогенным действием, могут снижать содержание ЕР (Больё и др., 1976; Розен, Смирнов, 1981).

Имеются данные и о гетероспецифической регуляции пострецепторных этапов процесса инициации гормонального эффекта. Так, глюкокортикоиды не только повышают концентрацию в-адренорецепторов, но и стимулируют синтез а-субъединицы G-белков, регуляторной субъединицы цАМФ-зависимой ПК, ингибируют образование фосфодиэстеразы. В свою очередь гормоны, эффект которых опосредуется цАМФ, не только повышают уровень активных ГР, но и усиливают реактивность ГЧЭ глюкокортикоидов, вызывая их химическую модификацию (Груол и др., 1988).

Патология рецепции гормонов

Установлено, что в основе многих форм эндокринных заболеваний лежит не нарушение деятельности той или иной эндокринной железы, а нарушение чувствительности клеток к гормонам. Некоторые формы таких патологических состояний обусловлены недостаточностью или избытком циторецепторов (и реактивностью акцепторов) — «болезни рецепции».

В качестве примера патологии рецепции гормонов можно привести синдром тестикулярной феминизации — генетически обусловленного заболевания человека и некоторых видов животных, проявляющегося в форме врожденного мужского псевдогермафродитизма (геном мужской, фенотип женский). Оно обусловлено снижением содержания или отсутствием АР в ряде клеток-мишеней при нормальной продукции андрогенов нормальными семенниками (Буллок, Бардин, 1972).

Другой изученный пример патологии рецепторного процесса — ожирение, сопряженное с инсулинрезистентностью. Такие формы ожирения могут быть наследственными или вызванными интоксикацией (в частности, золото-тиоглюкозой). Видимо, основной дефект при этой патологии обусловлен недостаточностью рецепторов инсулина, приводящей к гипореактивности клеток-мишеней к гормону. Снижение концентрации рецепторов может играть важную роль в патогенезе некоторых инсулинрезистентных форм сахарного диабета (Кан, Рот, 1973, 1976; Куатреказас и др., 1973, 1975).

При некоторых опухолях (определенные формы гепатомы, лимфоидных лейкозов, рака молочной железы) может иметь место недостаточность содержания рецепторов ряда гормонов (Бакстер и др., 1971, 1978; Мак Гуайр и др., 1975, 1976). Вследствие этого отдельные опухолевые клетки становятся гормонрезистентными. Концентрация рецепторов в опухолевых и лейкозных клетках может быть и высокой, обусловливая их гормончувствительность.

Таковы некоторые случаи рака молочной железы, при которых опухолевые клетки имеют высокую чувствительность к эстрогенам, и некоторые популяции лейкозных лимфобластов, обладающие высокой чувствительностью к глюкокортикоидам. Определение уровня этих и других рецепторов в биопсийном материале создает рациональную основу для прогнозирования эффективности соответствующей гормонтерапии опухолей в конкретных клинических случаях (Мак Гуайр и др., 1976; Томпсон, 1979).

Необходимо иметь в виду, что многие формы гормонрезистентности обусловлены патологией на пострецепторном уровне (Кан, Рот, 1976; Томпсон, 1979). Однако ее механизмы плохо изучены.

Следует отметить также, что рецепторы нашли широкое применение в фармакологии как один из обязательных экспериментальных объектов при тестировании новых гормональных лекарственных препаратов (Рейно, 1973, 1988).

В.Б. Розен
Похожие статьи
показать еще
 
Эндокринная хирургия