Динамика и механизмы реализации гормональных эффектов. Начальные этапы

10 Августа в 14:34 1653 0


Эти этапы включают в себя события, развивающиеся непосредственно вслед за процессами инициации гормонального эффекта. Они проявляются в первые секунды-минуты после начала действия гормонов.

Для многих белково-пептидных гормонов и катехол аминов начальные этапы их биологического действия охватывают главную часть метаболических сдвигов, обусловливающих реализацию немедленных конечных ответов. Такие сдвиги включают в себя, в частности, эффекты ПК, активированных цАМФ, цГМФ, ДАТ, СаМ и стимулирующих множественные процессы фосфорилирования ряда функциональных белков. В качестве примера немедленных ответов в результате гормональной стимуляции фосфорилирования можно привести гипергликемические эффекты глюкагона и адреналина по Ац-пути (рис. 66).

Аденилциклазный механизм активации гликоген-фосфорилазы в клетке под влиянием глюкагона и адреналина
Рис. 66. Аденилциклазный механизм активации гликоген-фосфорилазы в клетке под влиянием глюкагона и адреналина:
Р1, P2 — рецепторы гормонов, х108   — умножение конечного эффекта гормонами

Вместе с тем норадреналин, вазопрессин, окситоцин и другие гормоны способны также вызывать быстрый гипергликемический эффект, но по кальциевому пути, через активацию кальцийзависимых ПК и киназы фосфорилазы 6, отличных от аналогичных цАМФ-зависимых ферментов. Поскольку данный путь реализации гормонального эффекта не требует новообразования белков-ферментов, конечный ответ на действие гормона приближен во времени к его началу.

Аналогично гипергликемическому влиянию адреналина и глюкагона быстро реализуются эффекты этих гормонов на липолиз в жировой ткани, печени и уровень жирных кислот в крови. В этом случае быстро активируется триглицеридлипаза.
Несколько более сложным, но также быстрым оказывается действие АКТ Г и ЛГ на стероидогенез в регулируемых ими эндокринных железах.

Для проявления данных физиологических эффектов необходимо, чтобы цАМФ-зависимая ПК обусловила фосфорилирование и активацию параллельно трех типов белков: некоторых рибосомальных белков, обеспечивающих синтез ключевого белка стероидогенеза; холестеринэстеразы, мобилизующей главный предшественник стероидных гормонов свободный холестерин из его эфиров; киназы фосфорилазы b, усиливающей фосфорилазную реакцию и тем самым способствующей образованию глюкозо-6-фосфата и накоплению НАДФН, который необходим на всех этапах стероидогенеза (Юдаевидр., 1976).

Очевидно, также приближена к периоду инициации быстрая реализация действия инсулина и ИРФ на проницаемость плазматических мембран некоторых клеток (миоцитов, адипоцитов, фибробластов, лимфоцитов) к глюкозе и аминокислотам. Эти немедленные эффекты, видимо, обусловлены активацией мембранных ПК, зависимых от тирозинкиназы инсулинового и ИРФ рецепторов. В свою очередь фосфорилированные белки-переносчики глюкозы и аминокислот осуществляют их облегченную диффузию в клетки.

Однако далеко не всегда начальные этапы реализации гормональных эффектов выливаются в немедленный физиологический ответ. Это касается и гормонов, действующих через клеточную поверхность, и особенно гормонов, действующих через ядерный аппарат клетки. Например, влияние АКТГ на гиперплазию коры надпочечников, ЛГ — на гиперплазию гонад, овуляцию и развитие желтого тела или инсулина — на ростовые процессы сильно отставлены во времени от процессов инициации (много часов или даже суток). Эти эффекты так или иначе реализуются через изменения уровней транскрипции и трансляции и наиболее полно проявляются часто при многократном введении гормонов (Корнер, 1967; Хансен, 1970).

Отставленные эффекты белково-пептидных гормонов, а также катехоламинов обусловлены, возможно, несколькими механизмами: ПК-зависимым повышением фосфорилирования белков хроматина; прямым- действием на геном комплекса цАМФ—регуляторная субъединица ПК, транспонирующегося в ядро; прямым действием на структуры интернализованных гормонов или их дериватов после ассоциации с особыми внутриклеточными рецепторами (Бирнбаумер, 1980; Северин, 1981; Холленберг, 1987). Все эти процессы включаются уже на начальных этапах.



Стероидные, тиреоидные и ретиноидные гормоны воспроизводят в основном отставленные конечные эффекты, и начальные реакции при реализации гормонального действия в этих случаях непосредственно не выливаются, как правило, в конечный ответ. Гормон-рецепторные комплексы, взаимодействуя с ГЧЭ, повышают (или ослабляют) матричную активность генов и активность РНК-полимеразных реакций, стимулируют (или ингибируют) синтез множества мРНК и рРНК и в ряде случаев их стабильность. Эти процессы в основной массе растянуты во времени и реализуются в значительной степени на ранних этапах (более 1-го ч) после начала гормональной индукции (см. ниже).

Однако отдельные виды мРНК могут накапливаться в клетке и на начальных этапах. Такие быстросинтезируемые мРНК по крайней мере в некоторых случаях могут быть источником каскадных реакций в регуляции транскрипции (Карлсон, 1964; Болье и др., 1972; Луз-Митчелл и др., 1989). Согласно «каскадной» концепции, гормон-рецепторный комплекс непосредственно включает транскрипцию только части генов, которые кодируют синтез белков, включающихся в формирование конечного физиологического эффекта. Наряду с этим существуют гены-мишени для комплексов гормон-рецептор, которые кодируют так называемые «ключевые» белки на начальных этапах реализации гормонального эффекта.

Эти белки представляют собой факторы-посредники гормонального эффекта. Транслоцируясь в ядро, «ключевые» белки взаимодействуют с регуляторными участками или факторами транскрипции других генов, не являющихся генами-мишенями для гормон-рецепторных комплексов. Реактивные к «ключевым» белкам такие «рекрутные» гены специфически опосредуют (и координируют) ряд конечных эффектов гормона. Следовательно, взаимодействие «ключевых» белков с «рекрутными» генами умножает и организует исходный гормональный эффект (рис. 67). Таким образом, и в случае действия гормонов исходно через геном в реализацию эффекта частично включаются посредники.

Пути гормональной индукции каскадного синтеза белков стероидами
Рис 67. Пути гормональной индукции каскадного синтеза белков стероидами:
Г — гормон, Р — рецептор. мРНКк — мРНК. непосредственно индуцируемые гормоно-рецепторным комплексом и контролирующие синтез "ключевых" белков; мРНК — мРНК основной массы индуцируемых белков; /. // — этапы включения синтеза белков с различных типов РНК

По поводу каскадного механизма интересные данные получены на личинках насекомых. Так, экдизоны, в частности, действуют на слюнные железы личинок насекомых, секрет которых приклеивает куколку к субстрату. Эти гормоны индуцируют на гигантских (политенных) хромосомах образование вздутий (пуффов), в области которых происходит усиленный синтез РНК. Несколько ранних пуффов образуются через 10-20 мин после начала действия гормонов, обусловливающих быстрый синтез РНК на небольшом числе генов.

Оказалось, что конечными продуктами активации ранних пуффов являются регуляторные белки-посредники, которые на протяжении последующих 24 ч индуцируют формирование более 100 поздних пуффов, определяющих синтез многих типов РНК. Аналогичное каскадное усиление первичного эффекта гормон-рецепторного комплекса с помощью белков-посредников в клетке имеет место и у позвоночных. В качестве внутриклеточных белков-посредников целого ряда эффектов, например, эстрогенов могут выступать, в частности, пептидные продукты протоонкогенов типа C-fos и С-тус — представители суперсемейства рецепторов S/T/A1, синтезируемые на начальных этапах действия гормонов.

В.Б. Розен
Похожие статьи
показать еще
 
Эндокринная хирургия