Белково-пептидные гормоны. Рилизинг-факторы

06 Августа в 8:41 1561 0


Гетерогенное семейство РФ (либеринов и статинов) включает различные пептиды и дофамин, образующиеся, в частности, в областях мелкоклеточных ядер гипоталамуса. По-видимому, в высоких концентрациях норадреналин и АДГ также могут обладать РФ (КРФ)-активностью. Как уже отмечалось, РФ образуются также в других отделах мозга и некоторых периферических тканях. Существование этих гормонов было предсказано Хенси (1937) и Гаррисом (1949-1952) и показано исследованиями, проводившимися в 1955-1965 гг. главным образом в лабораториях Гарриса, Мак-Кэна, Гиллемина, Шэлли, Я.М. Кабака и др. Известны 15 РФ, участвующих в регуляции секреции гормонов аденогипофиза.

В 1970-1972 гг. группами Гиллемина и Шэлли была расшифрована первичная олигопептидная структура ТРФ, ЛГ/ФСГ-РФ, СИФ (соматостатина), МРФ, МИФ и впервые осуществлен полный синтез этих факторов. Расшифрована также первичная структура и осуществлен синтез полипептидного КРФ и СТГ-РФ.

Названные РФ состоят из 3-44 аминокислотных остатков (рис. 15). Так, ТРФ и МИФ являются трипептидами, МРФ — пентапептид, ЛГ/ФСГ-РФ — декапептид, СИФ — тетрадекапептид. КРФ содержит 41 аминокислотный остаток,, СТГ-РФ состоит из 44 остатков аминокислот.

Первичная структура некоторых рилизинг-гормонов (пояснения см. в тексте)
Рис. 15.  Первичная структура некоторых рилизинг-гормонов (пояснения см. в тексте)

Предполагают, что у млекопитающих МРФ и МИФ могут быть производными окситоцина: МИФ — боковой цепью, МРФ — лишенным кольцевой структуры и одного остатка цистеина, его N-концевым фрагментом. Следует отметить, что РФ не всегда характеризуются строго специфической направленностью действия. Так, ТРФ — стимулятор секреции не только ТТГ, но и ЛТГ, ЛГ-РФ стимулирует продукцию Л Г и ФСГ. СИФ обладает широким спектром ингибрирующих эффектов на эндокринные функции: он тормозит секрецию СТГ, ЛТГ, индуцированную секрецию ТТГ и ЛТГ передней долей гипофиза, выделение инсулина и особенно глюкагона поджелудочной железой, а также гормонов желудочно-кишечного тракта.



Интересно, что СИФ образуется не только в гипоталамусе, но и в островковом аппарате поджелудочной железы. МИФ не только тормозит секрецию МСГ средней долей гипофиза, но и влияет на корковые и подкорковые структуры головного мозга. ТРФ — антидепрессант.

Взаимосвязи структуры РФ с их биологической активностью наиболее полно изучены для ТРФ и ЛГ/ФСГ-РФ. Исследования показали, что для связывания с рецепторами и проявления биологических эффектов ТРФ необходима целостность трипептидной структуры (Ривье и др., 1972; Юдаев, Утешева, 1976). По-видимому, имидазольное кольцо гистидина во 2-м положении молекулы играет важную роль во взаимодействии этого фактора с соответствующими рецепторами. Аналогичную роль выполняет имидазольное кольцо гистидина и в молекуле ЛГ/ФСГ-РФ. «Адресная» функция гистидинового остатка во 2-м положении декапептида усиливается, по-видимому, наличием Apг в 8-положении его молекулы. Актонная часть молекулы сосредоточена в основном на N-конце молекулы этого РФ и зависит от наличия Пироглу и Трп в положении 1 и 3.

Показано, что для проявления эффектов ЛГ/ФСГ-РФ, как и ТРФ, важна определенная активная конформация молекул факторов, обусловленная внутримолекулярными связями. С-концевой глицинамид необходим для проявления биологической активности фактора, но может и тормозить ее, оказывая ингибирующее влияние на гормон-рецепторное взаимодействие.
Получены синтетические производные ЛГ/ФСГ-РФ, физиологическая активность которых может превышать активность нативного фактора на один-два порядка.

К числу идентифицированных РФ относятся также дофамин и пентапептиды лей- и метэнкефалины — опиоидные соединения мозга. Все эти факторы вместе с соматостатином составляют комлексный РФ-лактостатин, или ПИФ. Возможно, пептид нейромедин В — тиреостатин.

В.Б. Розен
Похожие статьи
показать еще
 
Эндокринная хирургия