Белково-пептидные гормоны. Инсулин и его гомологи

06 Августа в 8:44 1162 0


Инсулин — двухцепочечный полипептид, образуется в-клетками островков Лангерганса панкреаса, а также слюнных желез, состоит из 51 аминокислотного остатка и имеет М.м. — 6000. Его короткая цепь А состоит из 21 остатка аминокислот, а более длинная цепь В — из 30 остатков (рис. 21). Обе цепи связаны между собой двумя дисульфидными мостиками (7-7 и 20-19).

Цепи инсулина кодируются одним геном, который обусловливает синтез первично крупного одноцепочечного белка-предшественника, из которого затем выщепляются обе цепи инсулина.

Структура инсулина свиньи
Рис. 21. Структура инсулина свиньи. А — первичная структура (внизу показаны аминокислотные остатки, варьирующие у разных видов млекопитающих); Б — пространственная структура: шириховкой выделен фрагмент молекулы, имеющий особое значение для проявления биологических и иммунологических свойств гормона

Инсулин как гормон был открыт Соболевым (1902) и препаративно выделен Бантингом и Бестом (1921). Его первичная химическая структура была расшифрована Сэнгером (1953), а пространственная структура — Ходжкин (1972). Инсулин найден у представителей всех классов позвоночных; более чем у 20 видов изучена его первичная структура, строение которой сходно. Наибольшие видовые различия обнаружены в 8-10-й позициях цепи А и 30-м положении цепи В. Инсулин рыб отличается от гормона млекопитающих по 15 или более аминокислотным остаткам. В отличие от большинства других видов животных у некоторых рыб, а также крыс и мышей одновременно образуются два вида инсулина, различающихся несколькими аминокислотными остатками и кодируемых двумя различными генами.

Инсулин и его аналоги выявлены в некоторых микроорганизмах, в клетках ряда растений и беспозвоночных животных.

Осуществлен полный химический и молекулярно-биологический синтез инсулина человека. Синтез, основанный на методах генной инженерии, уже внедрен в промышленное производство.

Инсулин — важнейший регулятор основных видов межуточного обмена, он стимулирует в разных тканях синтез гликогена и утилизацию глюкозы, синтез белков и жиров. Анализ функциональной роли структурных элементов его молекулы показал, что каждая цепь в отдельности биологической активностью не обладает. Для проявления   биологической   активности необходима жесткая пространственная конфигурация его двухцепочечной молекулы, закрепленная двумя дисульфидными мостиками, которые соединяют цепи А и В, а также внутренним дисульфидным мостиком 6-11 цепи А (рис. 21, Л).

Считается, что С-концы цепей А и В находятся вблизи друг от друга, образуя гидрофобный центр, богатый ароматическими аминокислотами (рис. 21, Б). Возможно, этот центр имеет первостепенное значение для проявления биологической активности инсулина. Предполагается также, что для связывания клеточными рецепторами специфическое значение имеет 24-29-я С-концевая часть цепи В.



Релаксин — гормон яичников и плаценты, имеет близкий к инсулину общий план строения. Его молекула также состоит из двух цепей (А и В), связанных двумя дисульфидными мостиками, причем цепь А содержит внутренний дисульфидный мостик, она имеет 22 аминокислотных остатка (вместо 21 у инсулина), а цепь В — 26. Несмотря на то, что оба гормона имеют общий план строения, первичная структура их цепей существенно различается. Это, по-видимому, и обусловливает различную направленность их эффектов. Релаксин — гормон родов у млекопитающих, обусловливающий лизис хряща лонного сращения тазовой кости, расслабление связок малого таза, раскрытие шейки матки и т.д.

Инсулиноподобные ростовые факторы (ИРФ-I и И РФ-II) — белковые гистогормоны, принадлежащие по первичной структуре и ряду свойств к семейству инсулина. В структурном плане они наиболее близки к биосинтетическому предшественнику инсулина проинсулину (см. гл. 4). ИРФ-I (соматомедин С) состоит из 70 аминокислотных остатков (М.м. 7649), ИРФ-II — из 67 аминокислотных остатков (М.м. 7471). Оба ИРФ близки по строению, содержат 3 дисульфидных мостика, их N-концевые фрагменты гомологичны В-цепи инсулина, а ближе к С-концу в них содержится последовательность, гомологичная А-цепи инсулина (Хюмбель, 1984).

Оба фактора обладают инсулиноподобной и ростовой активностями, при этом ИРФ-I, действующий через собственные рецепторы (IP), оказывает преимущественно ростовые эффекты в постэмбриональном онтогенезе организма; ИРФ-П, действующий через особые рецепторы (IIP), вызывает более сильные инсулиноподобные эффекты (повышение проницаемости ряда клеток к глюкозе и аминокислотам) в основном в эмбриогенезе. ИРФ-I — важнейший посредник и усилитель системных эффектов СТГ, а ИРФ-И, по-видимому, плацентарного ХСМ (Ван Вик, 1984). В сверхфизиологичёских концентрациях инсулин может воспроизводить эффекты ИРФ-I через IP. Вместе с тем оба ИРФ, но особенно ИРФ-П могут в больших дозах воспроизводить в жировой ткани эффекты инсулина через рецепторы последнего.

Гормоны тимуса — семейство одноцепочечных олигопептидных гормонов, регулирующих лимфопоэз. иммунные процессы, а также интенсивность линейного роста тела, развитие гонад, процессы нервномышечной передачи (Голдстейн, 1975; Лоу, Голдстейн, 1979). Тимозин I (М.м. -2600) и шимозин II (М.м. -3400) стимулируют иммунокомпетентность Т-лимфоцитов и их пролиферацию. Тимопоэшины I и II (М.м. —5500) — индукторы ряда свойств Т-клеток и ингибиторы нервно-мышечной передачи. Гомеосшатический гликопептид (М.м. -2000) — синергист СТГ в отношении ростовых процессов. Гуморальный фактор тимуса (М.м.—3200) — активатор ответных реакций Т-клеток на антигены. Кроме того, в тимусе найдено особое стероидоподобное соединение — тимостерин, оказывающее множественные регуляторные эффекты на лимфоидную ткань.

Первичная структура олигопептидов тимуса полностью расшифрована, некоторые гормоны синтезированы. Интересно, что все тимозины ацетилированы с N-конца.

В.Б. Розен
Похожие статьи
показать еще
 
Эндокринная хирургия