Белково-пептидные гормоны. Атриопептиды

06 Августа в 8:44 1971 0


Эта группа гормонов — пептиды, образующиеся в миокарде, преимущественно в предсердиях, представлена двумя гормонами: атриальным натрийуретическим фактором (АНФ) и кардиодиллатином. Они биосинтезируются из общего предшественника, включающего 151 аминокислотный остаток (Де Болд и др., 1981, 1983). АНФ состоит из 28 остатков аминокислот (М.м. 3000) и обладает способностью: усиливать экскрецию Na+ и общий диурез, снижать артериальное давление. Кардиодиллатин включает в себя 67 аминокислотных остатков (М.м. 6400) и оказывает также гипотензивное действие, вызывая вазодиллатацию.

Полипептидные гормоны, регулирующие кальциевый и фосфорный обмен. К этим гормонам относятся паратгормон и кальцитонин. Первый из них образуется в паращитовидных железах и повышает количество Са в крови; второй — образуется в особых С-клетках, расположенных в щитовидной железе (у большинства млекопитающих) или в особых ультимобранхиальных тельцах (у многих представителей других классов позвоночных), и вызывает гипокальциемический эффект.

Паратгормон — одноцепочечный полипептид, состоящий из 84 аминокислотных остатков, с М.м. - 9500 (рис. 22,А). Его первичная структура была описана впервые Аурбахом (1970, 1972). Гормон разных видов животных незначительно отличается по последовательности аминокислотных остатков. N-концевые фрагменты 1-34 и даже 1-29 обладают значительной биологической активностью, хотя и менее выраженной. Вместе с тем 2-34-фрагмент этой активностью не обладает. По-видимому, N-концевой аланин важен для функции актона, 2-29-последовательность — для адресной функции, а ЗО-84-фрагмент является вспомогательным.

Первичная структура паратгормона быка (А) и кальцитонина свиньи (Б)
Рис. 22. Первичная структура паратгормона быка (А) и кальцитонина свиньи (Б)

Кальцитонин — полипептид, состоящий из 32 аминокислотных остатков, с М.м. —3600 (рис. 22, Б). Его структура была расшифрована одновременно Поттсом и Неером в 1968 г. Сравнение первичной структуры кальцитонина четырех видов млекопитающих показало, что локализация только 9 аминокислотных остатков из 32 в их молекулах идентична. Это 1,3-9 (N-конец) 28 и 32 положения.

Остальные 23 остатка могут варьировать в различных позициях молекулы гормона. Несмотря на это, биологическая активность его приблизительно одинакова (Поттс и др., 1972).

У лосося обнаружены три формы 32-членного кальцитонина, отличающиеся аминокислотными остатками в пяти положениях и имеющие те же концевые аминокислоты, что и кальцнтонин млекопитающих. Биологическая активность лососевого гормона для млекопитающих оказалась примерно на порядок выше, чем активность собственного. Такая ситуация в эндокринологии встречается редко: обычно гормон животных, находящихся на более низкой ступени эволюции, обладает меньшей эффективностью при испытании на высокоорганизованных животных.

Показано, что для проявления гипокальциемической активности кальцитонина необходима целостность всей его молекулы. Предполагается, что наибольшее значение для реализации его активности имеет 1-7 или 1-9 N-концевая последовательность. (Булатов, 1976). Кальцнтонин и его 16-21-фрагмент — анальгетики.

Семейство СТГ, пролактина и хорионического соматомаммотропина. Гормоны этого семейства — простые, исходно мономерные белки. Они существуют в организме не только в формах мономеров, но и в различных посттрансляционных вариантах гомодимеров и гомополимерных агрегатов. Мономерные, наиболее активные формы этих гормонов кодируются родственными генами, состоят из 176-200 аминокислотных остатков, их М.м. ~20-23 кД. Структура гормонов была впервые расшифрована Ли с соавт. (1970-1972) и Наялом (1973).

В линейной структуре всех гормонов имеются близкие (гомологичные) или даже одинаковые последовательности. Наиболее близки по первичной структуре СТГ и плацентарный гормон (ХСМ), отличающиеся друг от друга у человека только по 29 аминокислотным остаткам. Пролактин (ПЛ, ЛТГ) же имеет с этими гормонами 25% гомологии (рис. 23, 24). Каждый гормон семейства и особенно СТГ отличаются по первичной структуре у разных видов позвоночных (до 40% последовательностей).



Первичная структура СТГ человека (основная цепь) и ХСМ (аминокислотные остатки сбоку цепи СТО
Рис 23. Первичная структура СТГ человека (основная цепь) и ХСМ (аминокислотные остатки сбоку цепи СТО:
пунктиром отделены функциональные фрагменты СТГ; остальные объяснения см. а тексте

Первичная структура пролактина
Рис. 24. Первичная структура пролактина

Имея определенное структурное сходство, все представители семейства обладают общностью биологических свойств: все они в той или иной степени проявляют ростовую, анаболическую, гипергликемическую, липолитическую, лактогенную, нейротропную активности и избирательно регулируют множество функций печени. Наибольшей ростовой и анаболической активностями обладает СТГ, лактогенной — ПЛ. ХСМ, несмотря на большее структурное сходство с СТГ, значительно активнее как лактоген, нежели как ростовой фактор.

ПЛ наряду с перечисленными свойствами вызывает и ряд других специфических для него эффектов: тормозит процессы дифференцировки (особенно у низших позвоночных), стимулирует проявление материнских инстинктов, повышает чувствительность гонад к гонадотропинам, является осморегулятором у рыб и т.д.

СТГ оказывает свои специфические эффекты на клетки разного типа не только сам, но и с помощью ряда парагормональных посредников (ИРФ1 и др.), дополняющих и усиливающих его действие. Кроме того, молекула СТГ, по-видимому, воспроизводит прямые и опосредованные влияния предварительно расщепляясь на фрагменты с различной биологической активностью (см. рис. 23). Так, основной вклад в ростовое и нейротропное действие гормона оказывает его фрагмент 77—107, в липолитическое и инсулиноподобное — фрагмент 31-44, в гипергликемическое — фрагмент 45-76 (Булатов, 1989). Интересно, что в отличие от доминирующей мономерной формы СТГ 22 кД, его природная усеченная форма 20 кД, в которой отсутствуют остатки аминокислот 32-46, не обладает липолитическими свойствами. Установлено, что обе формы СТГ кодируются одним геном, но образуются в результате альтернативного сплайсинга его пре-мРНК.

Особый интерес представляет собой ярко выраженная в идо-специфичность эффектов СТГ, практически уникальная среди гормонов. Так, СТГ различных видов животных неэффективен для человека, а гормон роста человека неэффективен для многих видов животных. Причиной видовой специфичности действия СТГ является не только значительные межвидовые различия в структуре гормона. Многие гормоны, в частности кальцитонины, гетерогенны по своему строению, но их эффективность для различных видов от этого принципиально не изменяется.

Главная причина видоспецифичности эффектов СТГ заключается, по-видимому, в строгой видовой специфичности сродства рецепторов к структуре ростового гормона данной группы видов. Единственный известный вид животных, реагирующий на все гетерологичные СТГ — крыса. Восприимчивость крысы к гетерологичным гормонам роста объясняется наличием у этого вида множественных форм рецепторов СТГ, взаимодействующих с различными по структуре гормонами.

Эффекты ХСМ, лактогенные и общеметаболические, осуществляются при участии ИРФП (см. выше).

В.Б. Розен
Похожие статьи
показать еще
 
Эндокринная хирургия