Белково-пептидные гормоны. Ангиотензины

06 Августа в 8:42 3300 0


Ангиотензины — пептидные гормоны, образующиеся в крови и периферических тканях из крупномолекулярного белкового предшественника — про гормона, секретируемого печенью (ангиотензиногена), под влиянием специфических протеаз.

Первичный продукт протеолиза неактивного ангиотензиногена — декапептид ангиотензин I (рис. 16).

Первичная структура ангиотензинов и их образование из предшественника
Рис. 16. Первичная структура ангиотензинов и их образование из предшественника

Из ангиотензина I за счет отщепления двух аминокислотных остатков с С-конца его молекулы образуется ангиотензин II — октапептид (Скеггс, 1958, 1968). Ангиотензины обладают выраженным вазопрессорным действием, стимулируют секрецию АДГ, а также являются специфическими регуляторами синтеза альдостерона корой надпочечников. При этом ангиотензин II приблизительно на порядок активнее ангиотензина I. Очевидно, два С-концевых аминокислотных остатка декапептида тормозят его биологическую активность. Функционально-структурный анализ молекулы ангиотензина II показал, что роль актона в ней, видимо, выполняют 1 — 3-трипеп-тид, расположенный на N-конце, и 8-й (С-концевой) аминокислотный остаток. Роль же рецептор-связываемого локуса выполняет средний 3 — 6-тетрапептидный фрагмент молекулы.

Вэйном (1974) обнаружен ангиотензин III, обладающий повышенным сродством к рецепторам коры надпочечников. Это гептапептид, образующийся из ангиотензина II путем отщепления от него N-концевого аспарагилового остатка.

Семейство АКТГ, МСГ и липотропина представлено четырьмя одноцепочечными пептидными гормонами, образующимися в аденогипофизе: а- и в-МСГ, АКТГ и в-липотропином. АКТГ может синтезироваться также плацентой и тканью легких в условиях хронической ее патологии и особенно при раке. Первые три гормона — олигопептиды, содержащие соответственно 13, 18 (у человека 22) и 39 аминокислотных остатка, а липотропин — небольшой белок, состоящий из 91-93 остатков аминокислот и имеющий молекулярную массу (М.м.) около 10 000. Структура АКТГ была вперве описана Ли с сотр. (1954), МСГ — Гаррисом с сотр. (1956, 1957), липотропина — Ли с сотр., (1965).

Эти гормоны, несмотря на различные аминокислотный состав, размеры молекул, физиологическую роль в организме, обладают общим у всех видов животных структурным компонентом, обусловливающим общность ряда их биологических свойств. Общим для структуры гормонов этого семейства фрагментом признан гептапептид, расположенный в различных участках пептидной молекулы гормонов.

В молекулах а-МСГ и АКТГ гептапептид локализован в 4-10-м положениях цепи, в в-МСГ — в 7-13-м положениях, в свином липотропине — в 47-53-м положениях, т.е. в середине молекулы. Интересно, что а-МСГ входит в состав молекулы АКТГ (остатки 1-13), а в-МСГ — в состав молекулы в-липотропина (остатки 41-58) (рис. 17, 18).

Первичная структура АКТГ и функционально-структурная организация его молекулы
Рис 17. Первичная структура АКТГ и функционально-структурная организация его молекулы:
фрагмент 18-39 —регулятор секреции инсулина (РСИ, или CLIP)

Первичная структура в-липотропина свиньи и функционально-структурные компоненты его молекулы
Рис. 18. Первичная структура в-липотропина свиньи и функционально-структурные компоненты его молекулы

Очевидно, присутствие идентичного для всех гормонов данной группы гептапептидного фрагмента определяет наличие у них таких важных общих функциональных свойств, как влияние на пигментацию меланоцитов (меланоцитстимулирующая активность) и жировой обмен в липоцитах (липотропная активность), стимуляция синтеза кортикостероидов в коре надпочечников и пролиферация ее клеток (кортикотропная активность). Кроме того, как было показано де Видом (1974, 1975), внутри отмеченного гептапептидного компонента имеется тетрапептид Мет-Глу-Гис-Фен, ответственный за регуляцию всеми гормонами семейства процессов формирования и особенно удержания долговременной памяти. Следует отметить, что наиболее важен для проявления этого эффекта трипептид Глу-Гис-Фен.

Общий структурный фрагмент в молекулах МСГ, АКТГ и в-липотропина
Общий структурный фрагмент в молекулах МСГ, АКТГ и в-липотропина

Таким образом, общность первичной структуры определенного участка пептидной цепи а- и в-МСГ, АКТГ и в-липотропина обусловливают у этих гормонов потенциальную возможность проявления четырех рядов активностей. Видимо, данный гептапептид является актоном гормонов. Возможно, он был в эволюции общим предшественником гормонов этого семейства.

Вместе с тем каждое соединение, входящее в состав вышеназванного семейства, представляет особый гормон, выполняющий специфическую физиологическую роль. Так, а- и /3-МСГ — физиологические регуляторы пигментации покровных тканей, а также координаторы формирования кратковременной памяти, условных рефлексов избегания, пищевых рефлексов и стимуляторы натрийуреза. АКТГ специфически контролирует функцию коры надпочечников. Липот-ропин влияет на жировой обмен и некоторые другие процессы. Остальные же эффекты гормонов являются как бы побочными.



Сохраняя способность проявлять все виды биологической активности, закодированные в гептапептидном фрагменте, каждый гормон приобретает способность наиболее выраженно реализовать одну из них. Такое «специализированное» усиление одного из функциональных свойств обусловлено другими участками пептидной цепи гормонов, которые как бы адаптируют действие актона на определенные типы реагирующих клеток, обеспечивают избирательность, направленность его действия.

В результате внутримолекулярного взаимодействия различных функциональных фрагментов полипептидной цепи и возникает основная специфическая активность того или иного гормонального пептида, наиболее полно проявляющаяся при их физиологических концентрациях. Так, кортикотропная активность АКТГ примерно на порядок выше, чем у МСГ, и на два порядка выше, чем у липотропина. И наоборот, меланоцитстимулирующее действие а- и в-МСГ значительно выше, чем у АКТГ. В известном смысле исключением является липотропная активность в-липотропина: у МСГ, и особенно АКТГ, она выше. Сам же липотропин обладает низкой АКТГ- и МСГ-активностями.

Наиболее подробно изучена функциональная роль различных фрагментов полипептидной цепи молекулы АКТГ (Ли и др., 1968; Буассонас, 1968). Как уже отмечалось, фрагмент 4-10 является актоном (см. рис. 17). N-концевой трипептидный участок 1-3 и трипептид 11-13 выполняют, по-видимому, роль усилителей МСГ-активности молекулы. Особое значение для проявления специфически направленной кортикотропной активности имеет гептапептид 15-21 и особенно тетрапептид 15-18.

Этот фрагмент ответственен за специфическое связывание молекулы АКТГ рецепторами адреналовой коры. Было установлено, что синтезированный нанодекапептид 1-19 обладает почти полной активностью адренокортикотропного гормона, но его эффективность в организме кратковременна из-за низкой стабильности молекулы пептида. Эффекты же фрагмента 1-24 полностью идентичны эффектам АКТГ как по биологической активности, так и по продолжительности его действия в организме. Очевидно, фрагмент молекулы гормона 20-24 является стабилизатором функционально активных ее участков, защищая их от действия экзопептидаз.

Установлено, что N-концевой пептид 1-24 одинаков у всех изученных видов позвоночных. Вместе с тем С-концевой «хвост» цепи АКТГ (особенно участок 25-33) достаточно вариабелен у разных видов животных и обусловливает, следовательно, иммунологическую активность гормонов. Возможно, что именно этот фрагмент ответствен за развитие нежелательных иммунных реакций, наблюдающихся в клинике и эксперименте при введении гетерологических (чужеродных) препаратов АКТГ.

Поэтому в клинической и экспериментальной практике предпочитают использовать вместо препаратов нативного 39-членного гормона синтетический полипептид, представляющий собой 1-24-сррагмент АКТГ (препарат синактен).
АКТГ и липотропин — не только самостоятельные гормоны, но и предшественники других гормонов. Так, из АКТГ, по-видимому, могут образоваться по крайней мере два гормона: а-МСГ (1-13-фрагмент АКТГ) и стимулятор секреции инсулина островковым аппаратом поджелудочной железы (18-39-фрагмент АКТГ). Таким образом, в молекуле АКТГ потенциально содержатся несколько актонных и адресных структур, причем вспомогательный фрагмент цельной молекулы АКТГ, по-видимому, входит в состав функционально активного 18-39-гормона (Белофф-Чейн и др., 1976).

При анализе первичной структуры в-липотропина как прогормона были получены интересные данные. Выше говорилось о том, что цельная молекула липотропина гипофиза обладает рядом гормональных свойств, хотя и слабо выраженных.

Липотропин в целом — это, по существу, ослабленный АКТГ и МСГ. Однако оказалось, что в составе молекулы липотропина наряду с в-МСГ и тетрапептидом памяти, расположенными в середине молекулы, ближе к ее С-концу локализованы фрагменты, которые при отщеплении проявляют особую биологическую активность (см. рис. 18). Они вызывают, в частности, выраженные морфиноподобные (опиоидные) эффекты в мозге — обезболивание, снятие ощущения страха и др.

Эффекты опиоидных фрагментов липотропина и морфина реализуются через общие опиатные рецепторы нейронов и снимаются общими для опиоидов и опиатов специфическими антагонистами типа налоксона. Упомянутые фрагменты липотропина обнаружены в разных отделах мозга. После инъекции липотропина их концентрация в мозге закономерно возрастает. Морфиноподобные олигопептиды мозга представлены следующими отщепляемыми фрагментами липотропного гормона: пентапептидом (61-65) — метэнкефалином, олигопептидом (61-91) — /?-эндорфином (наиболее активный опиоид) и включенными в него фрагментами (61-76) и (61-77) — а- и у-эндорфинами (Хьюс, 1975; Костерлиц, 1976; Снайдер, 1976).

Помимо этого, к эндогенным опиоидам, не связанным с липотропином, относятся аналог метэнкефалина лейэнкефалин (на N-конце лейцил вместо метионила) и его предшественник динорфин (17-членный пептид). Энкефалины и эндорфины могут служить РФ одних гормонов и регуляторами секреции РФ других, будучи нейротрансмиттерами или нейромодуляторами. Липотропин — также источник в-МСГ и пептида памяти.

В.Б. Розен
Похожие статьи
показать еще
 
Эндокринная хирургия