Вторичный амилоидоз при ревматоидном артрите

13 Июня в 23:53 3016 0


Амилоидоз представляет собой внеклеточное отложение в тка­нях фибриллярного белка амилоида, нерастворимого в биологи­ческих жидкостях, слабых кислотах и щелочах. Являясь резуль­татом различных патологических процессов, амилоид всегда со­храняет принципиально одинаковую ультраструктуру: его фибриллы состоят из ригидных и параллельных нитей толщиной около 100 нм. В то же время химическая структура белкового компо­нента амилоида при разных заболеваниях принципиально раз­лична.

Вторичный амилоидоз развивается, помимо РА, также при ряде других ревматоидных воспалительных болезней (анкилозирующие спондилоартриты, синдром Бехчета и др.), хронических инфек­ционных заболеваниях (туберкулез, неспецифические легочные на­гноения), периодической болезни и в эксперименте при длитель­ной антигенной стимуляции животных (мышей, лошадей).

При этом основным компонентом амилоидной фибриллы оказывается так называемый белок АА с молекулярной массой 8300 дальтон, состоящий из 76 аминокислот. Его предшественником в крови является крупномолекулярный белок SAA, выделенный из фрак­ции липопротеинов человеческой сыворотки. Весьма характерно, что при острых воспалительных заболеваниях SAA может рас­сматриваться как острофазовый белок.

Он синтезируется в печени под влиянием фактора, продуцируемого моноцитами и являю­щегося, по-видимому, интерлейкином-1. Уровень SAA четко от­ражает воспалительную активность заболевания, но, вопреки ло­гичным предположениям, отнюдь не является фактором риска вто­ричного амилоидоза. Очевидно, что для развития последнего (т. е. для отложения АА в тканях), кроме наличия SAA, требуются дополнительные факторы, которые пока неизвестны.

При первичном амилоидозе и амилоидозе, развивающемся при миеломе, обнаруживают совершенно иной амилоидный белок (AL), представляющий собой компонент легких цепей иммуноглобулинов. Первичный амилоидоз занимает в ревматологии особое место, так как он иногда симулирует РА.

Помимо этих основных и наиболее часто встречающихся типов амилоидоза, существуют гораздо более редкие типы, каж­дый из которых характеризуется своеобразным белком, входящим в состав соответствующих амилоидных фибрилл. Классификация и характеристика известных в настоящее время типов амилоидоза (по Е. Cathcart и J. Wohlgethan, 1985) представлена в табл. 3.2. Наибольшее значение в медицине имеют, несомненно, первые два типа. Клиническое значение остальных вариантов очень невелико.

Таблица демонстрирует разнородность не только патологических процессов, приводящих к отложению амилоида, но и совер­шенно различный белковый состав амилоидных фибрилл, несмот­ря на идентичность их морфологии. В то же время у больных кон­кретным заболеванием, в частности РА, химическая структура амилоида всегда однотипна.

Таблица 3.2. Классификация различных типов амилоидоза

Клиническая классификация амилоидоза

Название амилоидного белка

Вероятный предшественник амилоидного белка

Вторичный и развивающийся при периодической болезни

АА

SAA

Первичный и развивающийся при миеломе

AL

Легкие цепи иммуноглобулинов

При семейной нейропатии I типа

AFp или АРз

Преальбумин

При семейных церебральных геморрагиях исландского типа

ар]

Убелок

При опухолях эндокринных желез (особенно щитовидной)

АЕ,

Тирокальцитонин

Старческий (кардиальный или мозговой)

ASc или ASb

Преальбумин

Кожный

AD

Неизвестен

Во всех известных типах амилоида в относительно небольших количествах обнаружен также так называемый Ркомпонент, кото­рый представляет собой глобулярный белок, состоящий из 5 субъ­единиц. Интересно, что по структуре и функции он очень близок С-реактивному белку.

Вторичный амилоидоз при РА может рассматриваться как самое грозное осложнение, являющееся наиболее частой причи­ной смерти больных.

При целенаправленном гистологическом исследовании тканей умерших больных РА амилоидоз обнаруживают в 13—26% [Missen G„ Taylor J., 1956; Calkins E., Cohen A., I960]. При этом, однако, важно иметь в виду возможность сопутствующих старче­ских амилоидных отложений (в сердце, головном мозге, аорте, поджелудочной железе), которые могут ошибочно связываться с основным заболеванием.

В клинических условиях амилоидоз диагностируют значительно реже. Причины этого могут быть различными: 1) полная клинико--лабораторная латентность; 2) незначительные лабораторные проявления (обычно легкая и непостоянная протеинурия), кото­рые рассматриваются как «случайные» и не привлекают должного внимания; 3) неправильная оценка явных изменений, которые ин­терпретируются ошибочно — патология почек при этом трактуется как «ревматоидный нефрит» или как осложнение терапии D-пеницилламином или препаратами золота. Последнее обстоятельство примечательно, поскольку у ряда больных эти препараты, по-видимому, могут действительно провоцировать первые лаборатор­ные признаки (протеинурия) амилоидоза, который ранее был бессимптомным.

Амилоидоз развивается у больных РА любого возраста, в том числе у детей, обычно не ранее чем через несколько лет после начала болезни. К факторам риска его развития могут быть от­несены длительность и тяжесть заболевания. В определенном смысле предрасполагающим фактором следует считать и мужской пол, поскольку среди больных РА с амилоидозом число мужчин и женщин примерно одинаково, а заболеваемость женщин РА зна­чительно выше. Прежние представления о более частом развитии амилоидоза у больных серопозитивным РА оказались неправиль­ными. Л. Г. Гроппа (1986, 1988) показала, что при максимально строгих нозологических критериях амилоидоз встречается чаще у больных серонегативным РА.

Основное клинически значимое проявление вторичного амило­идоза при РА — амилоидоз почек. Его ведущий симптом — про­теинурия без существенных сопутствующих изменений мочевого осадка. Даже незначительная и преходящая протеинурия в случае отсутствия эритроцитурии, лейкоцитурии и назначения препара­тов золота и D-пеницилламина, должна вызывать мысль о воз­можном амилоидозе. Протеинурия прогрессирует с различной ско­ростью и часто достигает высоких степеней (более 2—3 г/л). В ана­лизах мочи обнаруживают гиалиновые и восковидные цилиндры. Даже в развитой стадии болезни микрогематурия и тем более наличие зернистых цилиндров очень редки.

Постепенно развивается классический нефротический синдром с гипопротеинемией и отеками, нарастанием в крови уровня a2-глобулинов (до 18—20 отн.%) и холестерина. СОЭ при этом, как правило, резко повышена, часто выше 60—70 мм/ч. Финальным этапом амилоидоза почек бывает неуклонно нарастающая почеч­ная недостаточность с изогипостенурией, падением клубочковой фильтрации, увеличением в крови уровня мочевины и креатинина и, наконец, типичной клинико-й уремии, приводящей к летальному исходу. Гипертония нехарактерна даже в терминальной стадии амилоидного поражения почек.

По данным Р. Westermark и соавт. (1979), в единичных слу­чаях амилоидные отложения в почках не затрагивают клубочки и поэтому не вызывают протеинурию, несмотря на постепенное раз­витие почечной недостаточности. Таким образом, ухудшение у больного РА функции почек со снижением клубочковой филь­трации, азотемией и т. д. при нормальных анализах мочи должно прежде всего вызвать подозрение на амилоидоз.

Остальные локализации вторичного амилоидоза при РА, не­смотря на их большую частоту, устанавливаемую на аутопсии, очень редко приобретают клиническое значение (в этом их важное отличие от первичного амилоидоза и амилоидоза при миеломе). Поэтому даже в случаях явного и тяжелого амилоидного пора­жения почек у больных РА врач обычно не обнаруживает явных симптомов аналогичной патологии со стороны других органов и систем.

Печень при вторичном амилоидозе увеличивается нередко, но функциональные тесты почти всегда нормальны, и печеночная недостаточность не развивается даже при значительной амилоид­ной инфильтрации органа.

Амилоидные отложения в пищеварительном тракте очень часты (что широко используется для проведения диагностических био­псий), но клинически они проявляются весьма редко. К характер­ным симптомам относятся упорный понос с нарушением всасыва­ния в кишечнике, значительным похуданием и нерезкими симпто­мами гиповитаминоза (типа глоссита, ангулярного стоматита). Не вполне убедительны сообщения о кишечных кровотечениях, кото­рые могли иметь иную природу. Примечательно, что заметное увеличение языка, столь характерное для первичного амилоидоза, наблюдается очень редко.

Клинически значимый амилоидоз сердца встречается лишь у единичных больных РА, причем практически всегда на фоне явного амилоидного поражения почек, что облегчает диагностику. Основные клинические признаки — разнообразные расстройства ритма и неуклонно нарастающая недостаточность кровообращения, не поддающаяся лечению препаратами наперстянки. Имеются да­же сведения о возможном химическом взаимодействии этих пре­паратов и амилоида с трудно предсказуемыми последствиями. Для распознавания амилоидоза сердца очень важна эхокардиография, позволяющая определить утолщение и ригидность мио­карда, а в ряде случаев непосредственно отметить гранулярные отложения амилоида.

Амилоидные отложения в легких и коже практически не имеют клинического значения, хотя отдельные авторы полагали, что амилоидоз кожи может сопровождаться крупными и мелкими кровоизлияниями.

Если сопоставить клинические проявления амилоидоза вторич­ного и первичного (и идентичного первичному амилоидоза при миеломе), то очевидно, что лишь поражение почек при обоих ва­риантах оказывается одинаково частым и тяжелым. Остальные признаки более выражены при первичном амилоидозе, который отличается также большим соответствием морфологических и кли­нических изменений.

Отчасти это может быть связано с более массивными отложениями амилоида, но нельзя исключить, что иная химическая структура первичного амилоида обусловливает его более активное взаимодействие с биологически важными мо­лекулами и структурами. В этом отношении очень показательна возможность химической реакции между первичным амилоидом и Х фактором свертывания, приводящей к очевидному дефициту этого фактора [Furie В., 1981].

Своеобразно, что вторичный амилоид при РА практически ни­когда не откладывается в синовии и других суставных тканях. В то же время первичный (и развивающийся при миеломе) амилоидоз весьма часто поражает синовиальные оболочки и периартикулярные ткани, особенно часто суставы пальцев рук, лучезапястные, коленные и плечевые с возникновением утренней скованности и симметричного реактивного воспалительного выпота в полость суставов. Клинически эта патология может проявляться синдро­мом, очень напоминающим и нередко симулирующим РА, особенно при сочетании с синдромом запястного канала и подкожными отложениями амилоида, расцениваемыми как ревматоидные узелки.

Вопрос о диагнозе амилоидоза у больных РА реально возни­кает при первых же признаках протеинурии (даже незначитель­ной и нестойкой, особенно если она не сопровождается измене­ниями мочевого осадка). Большое значение при этом имеют такие дополнительные лабораторные симптомы, как нарастание СОЭ до 60—70 мм/ч, неадекватное активности РА, значительное по­вышение в сыворотке крови содержания оьглобулинов и холе­стерина.

Наиболее бесспорным доказательством амилоидоза служит его гистологическое обнаружение в биоптатах. Биопсия почки ввиду опасности последующего кровотечения в ревматологических кли­никах применяется редко. В нашей стране наиболее популярны биопсия слизистой оболочки прямой кишки, дающая положитель­ный результат у 60—70% больных вторичным амилоидозом, и слизистой оболочки десны (соответственно 40—50%). Естествен­но, что проведение обеих биопсий значительно повышает точность морфологического диагноза.

Сигидин Я.А.

Похожие статьи
показать еще
 
Ревматология