Сопоставление Циклоспорина А при лечении ревматоидного артрита

23 Июня в 23:14 676 0


Работы по сопоставлению ЦА с другими базисными препаратами немногочисленны. Van den Borne и соавт. нашли, что после двухлетнего назначения ЦА и хлорохин оказали тождественный положительный эффект у больных РА. Аналогичным образом было показано, что результаты лечения ЦА сопоставимы с результатами, полученными при лечении D-пеницилламином (A. van Rijthoven) и азатиоприном [Forre О., 1994].

Переносимость препарата

В течение длительного времени наиболее бесспорным показанием для назначения ЦА больным РА является неэффективность или непереносимость (либо наличие соответствующих противопоказаний) классических базисных средств. Нас прежде всего интересовали терапевтические возможности ЦА при лечении заведомо тяжелых суставных форм РА и наиболее серьезных вариантов болезни с выраженными системными проявлениями. При этом особенно важным представлялся вопрос о сравнительной эффективности ЦА и таких наиболее популярных классических иммунодепрессантов-антиметаболитов, как метотрексат и азатиоприн, у больных РА с внесуставными проявлениями болезни.

Как известно, такие больные представляют наибольшую сложность для терапии. С этой целью мы провели клиническое изучение ЦА в сопоставлении с метотрексатом и азатиоприном у 75 пациентов, страдающих тяжелым РА с системными проявлениями (у всех больных отмечались длительное течение заболевания и неэффективность нескольких базисных препаратов). Длительность терапии во всех группах составляла один год. На основании проведенных исследований оказалось возможным сделать вывод об отчетливом базисном эффекте ЦА при РА: препарат оказывал лечебное действие у большинства больных к концу 3-го месяца назначения, вызывал достоверное уменьшение не только клинических, но и иммунологических проявлений болезни (в частности, снижение уровня ревматоидного фактора и циркулирующих иммунных комплексов), в некоторой степени тормозил прогрессирование суставной деструкции.

В ходе рандомизированного сопоставления ЦА, метотрексата и азатиоприна все три препарата обнаружили отчетливый и в принципе одинаковый положительный лечебный эффект. Особенно важно, что у части больных РА, резистентных к другим иммунодепрессантам, ЦА также вызвал заметное улучшение. Таким образом, препарат оказался эффективным у наиболее серьезных больных РА и подтвердил, что он может претендовать на самостоятельное место в антиревматоидной терапии в качестве средства, назначаемого при неэффективности всех других иммунодепрессантов. Интересно, что в отличие от результатов, приведенных во многих публикациях, лечение ЦА в наших наблюдениях привело к достоверному снижению СОЭ.

Некоторые варианты РА, его осложнения и часто сочетающиеся с ним синдромы могут влиять на возможность назначения ЦА. В частности, при синдроме Фелти применение препарата вполне возможно. Наличие признаков вторичного амилоидоза, тем более почечного, является противопоказанием для терапии ЦА в связи с потенциальной нефротоксичностью этого препарата. Его использование у больных РА с синдромом Шегрена способно улучшить проявления артрита, но не обнаруживало положительного влияния на симптомы сухого синдрома как такового.

В течение последних лет отчетливо наметилась тенденция к назначению ЦА в ранней стадии РА. Для этого имеются определенные теоретические предпосылки, к которым относится прежде всего факт особенно высокой активности Т-лимфоцитов именно на начальных этапах РА. Таким образом, назначение в этот период ЦА, целенаправленно тормозящего функцию указанных клеток, вполне оправдано. Значительный интерес в этом смысле представляет большое исследование Pasero, в котором были сопоставлены результаты лечения 340 больных в относительно раннем периоде РА (средняя длительность заболевания — 1,4 года), из которых 167 пациентов получали ЦА в начальной суточной дозе 3 мг/кг и 173 — обычные базисные препараты.

Через 12 мес лечения клиническое улучшение в обеих группах было одинаковым. Однако прогрессирование суставной деструкции оказалось достоверно меньшим среди лечившихся ЦА. Особенно впечатляющими были различия у больных без признаков костной деструкции в начале исследования. Среди них через год лечения ЦА эрозии появились у 11 %, а на фоне лечения остальными базисными препаратами — у 52 %. Такое торможение анатомического прогрессирования суставных поражений у больных РА согласуется с отмеченным в эксперименте на модели адъювантного артрита торможением деструкции кости и хряща воспаленных суставов в результате назначения ЦА.

В то же время на небольшой группе больных (44 человека) с ранней стадией РА после 2 лет лечения не было обнаружено различий в количестве костных эрозий между группами, получавшими аналогичные суточные дозы ЦА (в среднем 2,7 мг/кг) и малые дозы хлорохина (в среднем 100 мг в день) [van den Borne В., 1995].

За последние годы в связи с частой неудовлетворенностью результатами базисной монотерапии РА наблюдается тенденция к комбинированию базисных средств, в том числе с использованием ЦА. Имеются сообщения о развитии клинического улучшения после добавления ЦА к ранее недостаточно эффективному метотрексату [Tugwell Р., 1990], хлорохину [Dijkmans В., 1986; Landewe М., 1990], препаратам золота [Bensen W., 1996].

Терапевтический эффект

Нарастание терапевтического эффекта в подобных случаях может быть вызвано разными причинами: истинным синергизмом, простым суммированием эффекта, уменьшенным выделением ранее назначенного препарата почками и тем самым увеличением в крови его концентрации, торможением гена лекарственной резистентности. В настоящее время проводится крупное международное многоцентровое двойное слепое исследование комбинированного лечения метотрексатом и ЦА.



Как уже указывалось, переносимость ЦА стала удовлетворительной только после отказа от ранее применявшихся больших доз препарата. Тем не менее даже принятое теперь использование меньших суточных доз (2,5—3,5 мг/кг) нередко сопровождается развитием побочных эффектов. Среди них наиболее часты желудочно-кишечные расстройства (боли в эпигастрии, тошнота, рвота, понос), артериальная гипертония, снижение функции почек с повышением уровня креатинина в сыворотке крови, гипертрихоз, гиперплазия десен с их повышенной кровоточивостью, неврологические расстройства (головная боль, гиперестезии или парестезии), повышение уровня печеночных ферментов, билирубина, калия.

Самыми серьезными из них являются нарушения почечной функции и гипертония. Во многих случаях гипертония хорошо контролируется назначением умеренных доз бетаблокаторов, нифедипина или других гипотензивных средств. Отрицательное влияние на функцию почек связано с тем, что ЦА нередко вызывает функциональные и гистологические изменения канальцев и клубочков почек. В большинстве случаев после отмены препарата эти изменения бывают полностью обратимыми, но у единичных больных наблюдались стойкие морфологические изменения почек: непроходимость артериол клубочков, атрофия канальцев, интерстициальный фиброз.

Лечение

В процессе лечения ЦА следует регулярно следить за уровнем креатининемии — сначала через каждые 15 дней, а затем ежемесячно. Если уровень креатинина повышается более чем на 30 % исходной величины, доза препарата уменьшается, и через месяц содержание креатинина определяет дальнейшую тактику. В случае сохранения повышенного уровня креатинина (т.е. более чем на 30 % от исходного) препарат отменяется. Если же уровень креатинина снизился ниже этой пороговой величины, то лечение может быть продолжено в уменьшенной дозе, но по-прежнему с регулярным контролем креатининемии.

Высокая, плохо контролируемая гипертония, нарушение функции почек или печени являются противопоказаниями к назначению ЦА. В соответствии с общими представлениями об эффекте иммунодепрессантов препарат не назначается также больным со злокачественными заболеваниями (в том числе в прошлом), при иммунодефицитах, сопутствующих инфекционным болезням, беременности и лактации. В то же время необходимо иметь в виду, что риск гематологических и инфекционных осложнений при использовании ЦА гораздо меньше, чем при терапии классическими иммунодепрессантами. При хирургических вмешательствах у больных РА рационально временно отменить ЦА.

В наших наблюдениях отмена циклоспорина из-за побочных эффектов потребовалась только у 2 из 35 больных РА (в обоих случаях в связи с появлением крапивницы). Среди других побочных явлений чаще наблюдалось повышение артериального давления, иногда в сочетании с вегетативными сосудистыми реакциями (покраснение лица, чувство жара, потливость, сердцебиение). Лишь в единичных случаях регистрировались боли в мышцах, гиперплазия десен и гипертрихоз.

Неожиданным оказалось полное отсутствие нефротоксичности у наших пациентов, что мы склонны связать с небольшими суточными дозами препарата. Тем самым опровергается мнение авторов, считающих нарушение функции почек при развитии лечебного эффекта ЦА практически неизбежным. Существенно также, что на фоне лечения ЦА нами ни у одного пациента не было отмечено лейкопении или интеркуррентных инфекций.

Некоторые авторы считают, что потенциальный риск развития побочных эффектов ЦА увеличивается при его одновременном назначении с такими препаратами, как антиэпилептические средства, эритромицин, верапамил, триметоприм, кетоконазол, флуконазол, дилтиазем.

В первые годы после внедрения ЦА в медицинскую практику считалось обязательным регулярно контролировать концентрацию препарата в крови в процессе лечения. В настоящее время от этого требования отказались. На собственном материале мы убедились в отсутствии закономерного параллелизма между лечебным эффектом и переносимостью ЦА, с одной стороны, и его содержанием в крови, с другой.

Таким образом, ЦА пополнил арсенал базисных антиревматоидных средств и заметно расширил возможности врача при лечении РА. По сравнению с классическими базисными препаратами ЦА обладает принципиально иным механизмом действия и может привести к заметному улучшению течения заболевания у больных, резистентных к традиционному лечению. Спектр побочных эффектов ЦА и других иммунодепрессантов не совпадает, и поэтому непереносимость метотрексата и азатиоприна в большинстве случаев не служит противопоказанием для его применения. Можно полагать, что дальнейшее фармакологическое и клиническое изучение ЦА приведет к его более широкому использованию в терапии РА.

В.А.Насонова, Н.В.Бунчук

Похожие статьи
показать еще
 
Ревматология