Роль инфекционных факторов в этиологии ревматоидного артрита. Клинические проявления

13 Июня в 22:16 614 0


Клинические проявления инфекционного мононуклеоза, вызван­ного вирусом Эпштейна—Барр, подтверждают представления об активировании этим вирусом В-клеток. В крови обнаруживают мно­гочисленные аутоантитела и иммунные комплексы, содержащие иммуноглобулины и компоненты вируса. Типичные для этого забо­левания «моноцитоидные клетки», или «лимфомоноциты», представ­ляют собой в действительности активированные Т-лимфоциты, фун­кция которых заключается в уничтожении инфицированных виру­сом В-лимфоцитов.

В то же время, несмотря на частоту артралгий (до 10%), артрит при инфекционном мононуклеозе встречается очень редко. До настоящего времени при этом заболевании описано не более 15 случаев истинного артрита. Последний протекает срав­нительно остро и заканчивается в течение первого месяца, чаще бы­вает симметричным, поражает в основном коленные, лучезапястные, пястно-фаланговые и проксимальные межфаланговые суставы.

В си­новиальной жидкости у нескольких больных преобладали моноциты и лимфоциты. РФ ни у одного больного не обнаруживался. Кроме того, описана всего лишь одна больная хроническим серонегативным симметричным полиартритом с небольшими эрозивными изменения­ми, у которой обнаружены высокие титры антител к антигенам виру­са Эпштейна—Барр (EBNA, ЕАС и VCA).

Таким образом, анализ течения вирусной инфекции у человека не дает оснований считать, что вирус Эпштейна—Барр обладает очевидными артритогенными свойствами, поскольку развитие артрита при этой часто встречающейся инфекции является не закономерностью, а редким исключением. Данное обстоятельство не позволят считать вирус единственной причиной рассмотренного артрита.

Представления о возможной связи РА с вирусом Эпштейна—Барр базируются прежде всего на данных М. Alspaugh и Е. Tan 1975, 1976). Эти авторы отметили, что в сыворотке крови больных А часто обнаруживается преципитирующее антитело, реагирующее антигеном из экстракта культуры ткани только тех человеческих .лимфоцитов, которые под влиянием вируса Эпштейна—Барр трансформировались в постоянно пролиферирующую самоподдерживающуюся клеточную линию (существует несколько подобных стандартных линий, широко применяющихся в различных странах, — Raji, ЕВ3 и особенно Wil3),.

Этот антиген отличается от ранее описанного EBNA, хотя локализуется также в ядрах В-клеток, зараженных вирусом. Считается, что он представляет собой белок, синтез которого кодируется или регулируется геномом вируса Эпштейна—Барр. Этот антиген получил название RANA (аббреви­атура от англ. rheumatoid arthritis associated nuclear antigen, т. е. ядерный антиген, сочетающийся с РА). Строго говоря, такое название неточно, поскольку с РА сочетается не RANA, а антитела к нему.

Более частое по сравнению с контролем обнаружение антител к RANA при РА не может считаться доказательством участия вируса Эпштейна—Барр в развитии этой болезни. Дело в том, что как при заболеваниях, определенно вызванных данным вирусом, так и при РА, не обнаруживается параллелизма между антителами к RANA и к бесспорно вирусным антигенам (прежде всего к VCA), являющим­ся единственным достоверным доказательством перенесенной ин­фекции. Отсюда следует естественный вывод о том, что RANA — не прямой результат вирусной инфекции [Venables P. et al., 1981], а скорее частый, но не обязательный сопутствующий белок, который может продуцироваться и при иных патологических процессах.

Против особой роли вируса Эпштейна—Барр в этиологии РА еще более определенно свидетельствуют другие данные. Так, при ис­пользовании собственно вирусных антигенов (EBNA, EAC и VCA) оказывается, что приблизительно равное количество больных РА и здоровых людей (до 20%) ранее не были инфицированы. Это по меньшей мере означает необязательность связи болезни с вирусом. Титры соответствующих антител у больных и здоровых также были одинаковыми или различались нерезко. Особенно важно, что и у больных в начальном периоде РА, с длительностью болезни до 6 нед, когда можно было бы ожидать наиболее четких серологических при­знаков перенесенной инфекции, уровень этих антител оказался та­ким же, как у здоровых [Silverman S., Schumacher H., 1981].

Приведенные данные делают весьма сомнительным прямое при­чинное значение вируса Эпштейна—Барр для развития РА. В то же время удалось установить, что некоторые косвенные признаки этой вирусной инфекции, по-видимому, отражают не ее этиологическую роль в развитии РА, а свойственный данному заболеванию исходный дефект в клеточных иммунных реакциях.

Оказалось, что Т-клетки больных РА, обладая практически нормальной функцией по всем основным показателям клеточного иммунитета (в том числе и анти­вирусного), имеют уникальный избирательный дефект — у них су­щественно нарушена способность регулировать реакцию В-клеток именно на вирус Эпштейна—Барр. В норме и при других ревмати­ческих заболеваниях (в частности, у больных спондилоартритами и СКВ) Т-клетки активно тормозят индуцированый данным вирусом синтез В-клетками иммуноглобулинов и бластную трансформацию и пролиферацию В-клеток.



При РА эта способность Т-клеток резко снижена [Tosato G. et al., 1981; Hasler P. et al., 1983], что может быть связано с меньшей продукцией ими интерферона именно на рассмат­риваемый вирус, а также с меньшей активностью естественных кил­леров по отношению к нему [Bluestein Н., 1985]. Интересно, что если из зараженной вирусом Эпштейна—Барр культуры лимфоцитов больных РА удалить Т-лимфоциты пациента и заменить их Т-лимфоцитами здоровых, то реакция В-лимфоцитов на вирус приближа­ется к нормальной [Depper J. et al., 1981; Stierle Н. et al., 1983].

Таким образом, отмечаемая рядом авторов активность вируса Эпштейна—Барр у больных РА может рассматриваться не как при­чина этой болезни, а как следствие присущего больным с данным заболеванием избирательного дефекта Т-лимфоцитов. Действитель­ная структура и сущность данного дефекта не выяснены. Неизве­стно, в частности, является ли он приобретенным или генетически обусловленным, первичным или отражающим нарушения в других биологических системах и т. д. Своеобразно, что аналогичный де­фект Т-лимфоцитов среди больных другими заболеваниями обнару­жен только при рассеянном склерозе — заболевании, которое кли­нически не имеет ничего общего с РА, но, возможно, также представ­ляет собой хроническое, преимущественно органоспецифическое, аутоиммунное заболевание с явной патологией клеточного иммуни­тета.

Некоторые авторы полагают, что, поскольку вирус Эпштейна—Барр является поликлональным активатором В-клеток, он стимули­рует выработку В-клетками антител и аутоантител, вызванных при РА иными антигенами. Это может быть одной из причин хронизации заболевания. Данное предположение, представляющееся теоретиче­ски вполне логичным, остается пока гипотетическим.

Таким образом, клинико--патогенетический анализ вирусных артритов и многолетнее наблюдение за их динамикой не позволили установить этиологическую связь соответствующих вирусов с разви­тием РА. Безуспешными оказались также тщательные вирусологиче­ские исследования у больных РА. Принципиальное значение в этом отношении имели отрицательные результаты опытов по «зараже­нию» животных экстрактами тканей больных РА, хотя некоторые авторы пытались объяснить эту неудачу тем, что вызывающий бо­лезнь вирус может быть патогенным только для человека.

Эти сомнения были отвергнуты уникальными исследованиями по введению ревматоидной синовиальной жидкости в суставы людям [Levinsky W., Lansbury J., 1951]. Еще далее в этом отношении пошли авто­ры, которые имплантировали людям ткань ревматоидных узелков и переливали плазму больных, богатую РФ, а также плазму в сочета­нии с лейкоцитами [Harris J., Vaughan J., 1961]. Никакой патологии у реципиентов не возникло.

С помощью вирусологического исследования, включающего раз­носторонние методы анализа (электронная микроскопия, осаждение по градиенту плотности, культура ткани, анализ цитопатических эффектов, введение радиоактивной метки в предшественники нукле­иновых кислот, биохимический анализ суставных тканей на содер­жание характерных для вирусов последовательностей нуклеиновых кислот и др.), в тканях больных РА не обнаружено каких-либо сле­дов вирусов, в том числе и привлекавших особое внимание медлен­ных, латентных вирусов [Middleton P., Highton Р., 1975; Nowal M., Marmion В., 1976, и др.].

Не увенчались успехом и попытки таких косвенных доказа­тельств участия вирусов в развитии РА, как ссылки на более высокий уровень интерферона в синовиальной жидкости и клеточных культу­рах больных этим заболеванием и на нарастание в ревматоидных синовиальных клетках активности фермента ДНК-полимеразы (предполагалось, что последнее может косвенно указывать на репликацию вирусов).

Строго проведенные уточняющие исследования позволили заключить, что эти факты наиболее обоснованно могут быть связаны с более высоким содержанием в синовиальном воспа­лительном экссудате лейкоцитов (нейтрофилов и стимулированных лимфоцитов) и нуклеиновых кислот [Nowal M. et al., 1975]. Истин­ные вирусные полимеразы нуклеиновых кислот у больных РА не бы­ли обнаружены [Nowal M. et al., 1975, 1976; Spruance S. et al., 1975].

Участию вирусов в развитии РА в определенной степени противо­речит также отмеченная у больных этим заболеванием in vitro сни­женная иммунологическая реактивность лимфоцитов на вирусные антигены [Wolf R., 1978; Chattopadhyay H. et al., 1979].

Сигидин Я.А.
Похожие статьи
показать еще
 
Ревматология