Ревматоидный артрит. Патогенез

19 Июля в 20:33 3352 0


РА — гетерогенное заболевание, основу патогенеза которого составляет сложное взаимодополняющее влияние генетически детерминированных и приобретенных дефектов нормальных (иммуно)регуляторных механизмов, ограничивающих патологическую активацию иммунной системы в ответ на потенциально патогенные, а нередко и физиологические стимулы (рис. 5).

Патогенез ревматоидного артрита
Рис. 5. Патогенез ревматоидного артрита

Суть патологического процесса при РА составляет системное аутоиммунное воспаление, которое с максимальной интенсивностью затрагивает синовиальную оболочку суставов. Предполагается, что на ранней стадии РА поражение суставов связано не со специфическим иммунным ответом на "артритогенный" антиген, а с "неспецифической" воспалительной реакцией, индуцированной различными стимулами, которая в свою очередь (у генетически предрасположенных индивидуумов) приводит к патологической реакции синовиальных клеток.

В дальнейшем в результате "рекрутирования" иммунных клеток (Т- и В-лимфоциты, дендритные клетки) в полости сустава происходит формирование "эктопического" лимфоидного органа, клетки которого начинают синтезировать аутоантитела к компонентам синовиальной оболочки. Аутоантитела (ревматоидные факторы, антитела к филлагрину, глюкоза-6-фосфат-дегидрогеназе и др.) и иммунные комплексы, активируя систему комплемента, еще больше усиливают (амплифицицируют) воспалительную реакцию, вызывающую прогрессирующее повреждение суставных тканей.

Ведущий морфологический признак ревматоидного воспаления — формирование эктопического очага гиперплазии синовиальной ткани, инвазивный рост которого (паннус) приводит к разрушению суставного хряща и субхондральной кости. В синовиальной ткани отмечается увеличение числа синовиоцитов типа А (клетки, напоминающие макрофаги) и В (клетки, напоминающие фибробласты), унеличение толщины интимы (с 2—3 до 10 и более слоев выстилающих клеток), инфильтрация иммунными и воспалительными клетками (макрофаги, Т- и В-лимфоциты, плазматические и дендритные клетки), образование фолликулов, состоящих из лимфоидных клеток, которые напоминают ростковые центры лимфатических узлов. Ранний признак ревматоидного синовита — образование новых сосудов (ангиогенез или неоваскуляризация), которое сопровождается транссудацией и трансмиграцией лимфоцитов в синовиальную ткань и лейкоцитов в синовиальную жидкость.

Дисбаланс синтеза цитокинов при PA
Рис. 6. Дисбаланс синтеза цитокинов при PA

Иммунорегуляторный компонент РА определяется активацией CD4+ Т-лимфоцитов по ТЫ типу (синтез интерлейкина (ИЛ)-2, интерферона (ИФН)-у, ИЛ-17, ИЛ-18), а эффекторный — активацией макрофагов. Именно способность активированных Т-лимфоцитов (цитокины, межклеточные контакты) стимулировать синтез макрофагами "провоспалительных" медиаторов играет фундаментальную роль в развитии воспаления при РА. Важное последствие поляризации иммунного ответа по ТЫ типу — нарушение баланса синтеза "провоспалительных" и "антивоспалительных" цитокинов (Th2 типа) (первых синтезируется Польше) (рис. 6). Среди широкого спектра "провоспалительных" цитокинов центральное место занимает ФНО-а, в также ИЛ-1, которые индуцируют синтез медиаторов, поддерживающих воспаление и вызывающих деструкцию суставов (табл. 24).



Таблица 24. Провоспалительные эффекты ФНО-а и ИЛ-1
Провоспалительные эффекты ФНО-а и ИЛ-1

Полагают, что поскольку ФНО-а индуцирует синтез ИЛ-1 и более широкий спектр других "провоспалительных медиаторов", чем ИЛ-1, именно ФНО-а занимает "центральное" место в развитии ревматоидного воспаления. В то же время, ИЛ-1 Индуцирует деструкцию хряща за счет механизмов, независимых от ФНО-а.

В развитии деструкции хряща и субхондральной кости при РА важную роль играют матриксные металлопротеиназы (коллагеназа, стромелизин, желатиназа), образующиеся в зоне пануса. Особенно большое значение придают недавно открытой группе цитокинов (RAN-KL,OPG) и их рецепторов (RANK), принимающих существенное участие в регуляции цитокин-зависимой резорбции костной ткани (табл. 25). RANKL индуцирует дифференцировку ОК из мононулеарных клеток в присутствии макрофагального колониестимулирующего фактора (М-КСФ).  RANK (рецептор RANKL) — "сигнальный" рецептор, опосредующий RANKL-зависимую активацию ОК. OPG, являясь ложным (decoy) рецептором RANKL, ингибирует остеокластогенез, конкурентно ингибируя связывание RANKL с RANK. Продукция RANKL и OPG регулируется многими медиаторами (факторами роста, цитокинами, пептидами, гормонами), принимающими участие в иммунопатогенезе РА.

Таблица 25. Характеристики RANKL, RANK и OPG
Характеристики RANKL, RANK и OPG

На поздних стадиях в патогенезе РА начинают преобладать автономные ("опухолеподобные") процессы, обусловленные соматической мутацией синовиальных фибробластов и дефектами апоптоза (гиперэкспрессия гена опухолевой супрессии

Эти данные объясняют трудности противовоспалительной терапии РА, которая наиболее эффективна в рамках достаточного небольшого по времени "терапевтического окна", после чего клетки-мишени начинают терять способность отвечать на физиологические регулирующие "антивоспалительные" стимулы и приобретают устойчивость к фармакологическим воздействиям.

Ю.Б. Белоусов
Похожие статьи
показать еще
 
Ревматология