Ревматоидный артрит на рубеже веков

23 Июня в 10:49 1066 0


Профессор Р.М.Балабанова, профессор М.М.Иванова, канд. мед. наук Д.Е.Каратеев (Институт ревматологии РАМН)

Термин «ревматоидный артрит», под которым понималось системное воспалительное заболевание соединительной ткани с прогрессирующим поражением преимущественно периферических (синовиальных) суставов, появился в отечественной классификации ревматических заболеваний сравнительно недавно. В первой классификации ревматических заболеваний (1932) были выделены две рубрики заболеваний суставов, соответствующие современному пониманию РА: а) хронические полиартриты неопределенной этиологии доброкачественного течения, и б) прогрессирующий деформирующий полиартрит разного происхождения.

Следует сказать, что российские клиницисты не сразу приняли европейское название болезни — ревматоидный артрит. До 70-х годов это заболевание именовалось «инфекционно-неспецифическим полиартритом». С 80-х годов отечественные ревматологи используют рабочую классификацию РА, в которой впервые представлены клиническая характеристика болезни, выделены ее иммунологические варианты (РФ+ и РФ-), характер течения, активность, рентгенологические стадии.

Последняя модификация классификации РА сохраняет основные положения предыдущей, но приближается к международной статистической классификации болезней (10-й пересмотр).

Говоря о РА на рубеже веков, нельзя не отметить важную роль генетических исследований. В нашей стране изучение генетики РЗ начато и успешно продолжается школой Л.И.Беневоленской. Показано, что в семьях больных РА среди родственников первой степени родства происходит 10-кратное увеличение популяционной частоты этого заболевания. В 1970-х годах была установлена ассоциация между HLA-DR4 и РА. Дальнейшие исследования расширили ассоциативную связь РА с Dw4, Dwl4, Dwl5 субтипами DR4.

Использование методов молекулярной биологии позволило выявить, что все эти ассоциации могут быть объяснены определенной аминокислотной последовательностью в 3-м гипервариабельном регионе DRβ1 гена. Установлено, что гомозиготность по некоторым аллелям DRβ1 ассоциируется с более тяжелыми проявлениями РА: васкулитом, синдромом Фелти, поражением легких, а также различным ответом на базисную терапию. На сегодняшний день генетическим исследованиям придается большое значение не только в понимании патогенеза РА, но и в плане разработки новых подходов к его лечению.

Однако не у всех носителей известных генетических факторов риска развивается РА, поэтому нельзя исключить участие внешнесредовых факторов, в первую очередь инфекции.
Рабочая классификация РА
Рабочая классификация РА
В связи с тем что до настоящего времени не удается выделить из крови и тканей больных РА специфический возбудитель болезни, инфекционная теория этиологии остается дискуссионной. В ранних работах РА связывали со стрептококковой инфекцией, что обосновывалось выявлением очаговой, чаще всего тонзиллярной инфекции, повышением уровня противострептококковых антител, а также наблюдениями рецидивов болезни после перенесенной носоглоточной инфекции. Большое число работ посвящено роли микоплазмы в этиологии РА в связи с длительным сохранением антигенных компонентов этого микроорганизма в экстрацеллюлярных пространствах и мононуклеарах синовии.

В 70-е годы лидирующее место заняла вирусная теория РА. Особое значение придавали «медленным вирусам», которые, внедряясь в клетки хозяина, могут длительно в них персистировать, изменять биосинтез клеточных белков путем встраивания своего генома в ДНК клеток хозяина. Использование антибиотиков резко снизило число заболеваний, вызываемых бактериями и простейшими, но при этом стал резко возрастать удельный вес вирусных инфекций в патологии человека. Это обусловлено и снижением иммунной защиты в результате изменения генофонда, экологических катастроф, использованием препаратов, подавляющих иммунитет, и т.д.

Современные микробиологические методы позволяют обнаружить вирус в синовиальной жидкости больных хроническим артритом. При инфицировании неизмененной синовиальной ткани различными вирусными агентами оказалось, что вирусы имеют индивидуальные особенности размножения: вирус краснухи и эпидемического паротита репродуцируется и проникает глубоко в синовиальную мембрану; вирус herpes zoster находится только в поверхностных синовиальных клетках, как и лимфотропный вирус человека 1-го типа, который способен индуцировать продукцию гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора, и усиливать пролиферацию синовиальных клеток.

Механизм участия вирусов в развитии РА может быть различным. Во-первых, возможно прямое воздействие вируса на синовиоциты с развитием острой вирусной артропатии и антигенемии, как это имеет место при инфицировании вирусом краснухи, парвовирусом В19, вирусом простого герпеса 1-го типа, вирусом паротита. Во-вторых, может происходить инфицирование вирусами лейкоцитов, проникновение их в полость сустава с током крови, где лейкоциты разрушаются, а вирусы фагоцитируются клетками синовиальной оболочки и персистируют в них.

При этом циркулирующие антитела не могут нейтрализовать вирус, в результате чего он служит «адъювантом», поддерживает воспаление с изменением иммунного ответа, индукцией антителообразования, иммунных комплексов. Этот механизм присущ вирусам Коксаки А13, аденовирусам, вирусу Эпштейна—Барр, цитомегаловирусу, человеческому лимфотропному вирусу 1-го типа, вирусам гепатита В и С.

По нашим наблюдениям, у 70 % больных РА выявляются антитела к цитомегаловирусу и вирусу Эпштейна—Барр. Подтверждается роль вирусной инфекции в патогенезе РА и положительными результатами при использовании полимеразной цепной реакции. Дальнейшие исследования в этом направлении помогут уточнить этиологию РА, отдельные звенья патогенеза, лучше понять причины клинической гетерогенности и усовершенствовать терапию.

Большие успехи достигнуты в изучении патогенеза РА. Ранние исследования были в основном сфокусированы на В-клеточной гиперреактивности и выработке антител, в частности, к Fc-фрагменту IgG (рф).

К настоящему времени предложены 3 основные гипотезы патогенеза.

Первая Т-клеточная, основанная на том, что РА вызывается специфическим антигеном, скорее всего, артритогенным, с последующим Т-клеточным ответом. В пользу этой гипотезы свидетельствуют экстенсивная инфильтрация синовиальной оболочки CD4+ (хелпер-индуктор) Т-клетками и наличие ассоциации РА со специфическим HLA-DR гаплотипом, который участвует в распознавании антигена, представлении (презентации) его клеткам иммунной системы и последующем включении всего репертуара Т-клеток. При активации ревматоидного процесса возрастает число Тh1-клеток, а накопление Тh2-клеток связано с ремиссией.



Вторая гипотеза предполагает участие макрофагов и фибробластов, концентрирующихся в синовиальной оболочке при РА. Такие цитокины, как ИЛ-1, ФНО-α, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, ИЛ-6, хемокины, стимулируют выработку ПГ, металлопротеиназ, активируют систему комплемента, клеточное взаимодействие. При недостатке противовоспалительных цитокинов эта сеть медиаторов становится самоподцерживающей и приводит к хронизацйи воспаления.

Третья гипотеза патогенеза РА основана на способности фибробластоподобных синовиоцитов трансформироваться, инвазировать матрикс хряща и индуцировать провоспалительные медиаторы. В синовиальных мононуклеарах выявлен белок р53, а также другие белки, являющиеся продуктами протоонкогенов. Предполагается, что изменение экспрессии протоонкогенов в синовиальной оболочке при РА может способствовать неконтролируемой пролиферации клеток, придающей сходство с неопластическим процессом. В связи с тем что эти белки находят на поздних стадиях РА, не исключено, что накопление провоспалительных цитокинов вызывает образование генотоксических стимулов, таких как окись азота, перекисные формы кислорода, повреждающие ДНК.

Понимание патогенеза РА позволяет по-новому подойти к терапии этого клинически гетерогенного заболевания.

Приводим перечень антиревматических препаратов, применяемых в настоящее время.

Антиревматические препараты

Противовоспалительные, модифицирующие симптомы (1-я линия):
  • НПВП,
  • глюкокортикостероиды.
Медленно действующие, болезньмодифицирующие (базисные) (2-я линия):
  • аминохинолиновые,
  • сульфасалазин,
  • соли золота,
  • D-пеницилламин.
Цитотоксические иммунодепрессанты (3-я линия):
  • метотрексат,
  • циклофосфамид,
  • циклоспорин А,
  • азатиоприн и др.
Модификаторы биологического ответа:
  • модулирующие иммунный ответ,
  • интерфероны, цитокины,
  • тимические гормоны,
  • иммунные эффекторы в виде клеток, антител,
  • генная терапия,
  • пересадка костного мозга или отдельных линий клеток.
В лечении РА за 70 лет произошли большие изменения — от использования аспирина, которому исполнилось 100 лет, до генной терапии.

Нестероидные противовоспалительные препараты по-прежнему являются лечебными средствами 1-й линии. Открытие 2 изоформ циклооксигеназы (ЦОГ) — ключевого фермента, участвующего в превращении арахидоновой кислоты и образовании простагландинов, привело к разработке новых лекарственных средств, угнетающих преимущественно ЦОГ-2 — индуцируемую при воспалении форму ЦОГ. К так называемым селективным ингибиторам ЦОГ-2 относятся мелоксикам, набуметон, нимесулид. Созданы уже и специфические ингибиторы ЦОГ-2— целекоксиб. Фармацевтические фирмы работают над созданием новых лекарственных форм — кишечнорастворимых, ретардированных, комплексных, препаратов для локальной терапии, что позволяет снизить частоту побочных эффектов, вызываемых НПВП.

Так называемые медленно действующие или «базисные» препараты, относящиеся к средствам 2-й линии, позволяют изменять течение РА. Они по-прежнему играют первостепенную роль в комплексной терапии РА, но сейчас наметился новый подход к их назначению. В отличие от хорошо известной тактики постепенного наращивания терапии РА («принцип пирамиды») теперь пропагандируется раннее агрессивное лечение.

Назначение «базисных» препаратов рекомендуется в сочетании с ГКС в малых дозах, что позволяет снизить активность РА до начала действия первых. Обсуждается нецелесообразность дальнейшей терапии одним избранным «базисным» препаратом, если нет эффекта через 6—12 нед.

Новым подходом является использование высоких доз ГКС (пульс-терапия) в комбинации с «медленно действующими» средствами, что позволяет повысить эффективность последних; комбинаций «базисных» препаратов, особенно метотрексата, с аминохинолиновыми производными, солями золота, сульфасалазином, а также относительно новым для ревматологии селективным иммунодепрессантом — циклоспорином А.

В последние годы наметился возврат к использованию антибиотиков при лечении РА, в основном тетрациклинового ряда, что обосновывается не антимикробным действием, а способностью ингибировать коллагеназу, металлопротеиназы, влиянием на хемотаксис и фагоцитоз и др.

Большое число работ посвящено исследованию роли модификаторов биологического ответа: цитокинов, интерферонов и их индукторов, тимических гормонов, а также генной терапии с использованием вирусных векторов для доставки генов противовоспалительных цитокинов и пересадки костного мозга или отдельных линий клеток.

Наш собственный опыт показал, что активная и рано начатая базисная терапия способна затормозить прогрессирование РА, что наиболее отчетливо прослеживается при использовании солей золота и метотрексата.

При выборе терапии необходимо учитывать прогностические маркеры РА, которые подразделяют на социодемографические (начало болезни в пожилом возрасте, женский пол, низкий уровень образования, тяжелый физический труд); клинические (длительный период болезни до первого обращения к врачу, большое число пораженных суставов, наличие внесуставных проявлений болезни, высокая степень функциональной недостаточности); лабораторные (высокие титры РФ и уровень СРБ, значительно увеличенная СОЭ, наличие HLA-DR4+), а также рентгенологические — быстрое прогрессирование деструктивных изменений суставов.

Неясным остается вопрос о том, как оценить эффект проводимой терапии, поскольку стечением времени клиническая и лабораторная активность снижается, а деструктивные изменения в суставах нарастают, при этом не всегда коррелируя с функциональной способностью пациента. Полагаем, что для этого можно использовать динамику разработанного в Институте ревматологии «индекса тяжести», включающего рентгенологическую стадию, степень функциональной недостаточности, число внесуставных проявлений, а также комплексный показатель активности.

В заключение следует сказать, что несмотря на то, что ревматологи добились существенных успехов в изучении РА, остается много проблем, которые нужно будет решать в XXI веке.

В.А.Насонова, Н.В.Бунчук

Похожие статьи
показать еще
 
Ревматология