Ревматоидный артрит. Лечение

09 Июля в 15:26 1804 -1


Основной целью лечения больных РА является достижение и поддержание клинико-лабораторной ремиссии или клинического улучшения, предупреждение развития деструкции суставов и инвалидизации больных посредством проведения целого комплекса мероприятий, в том числе фармакотерапии (противовоспалительные и базисные препараты) и реабилитационных мероприятий.

Следует подчеркнуть, что за последние 10—12 лет подходы к лечению РА принципиально изменились. Так, если раньше иммуносупрессивные препараты назначались больным РА только после длительного и безуспешного лечения нестероидными противовоспалительными препаратами, то в настоящее время рекомендуется проведение ранней адекватной базисной терапии заболевания. Это связано с тем, что вероятность развития деструктивных изменений в суставах в первые два года болезни составляет около 70%, а назначение адекватной противоревматической терапии может существенно затормозить этот процесс.

К препаратам первого ряда, применяемым для лечения больных РА и оказывающим выраженный противовоспалительный эффект, относятся нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и глюкокортикостероиды (ГКС).

Известно, что противовоспалительное и аналгезирующее действие большинства НПВП, использующихся в лечении РА, реализуется через подавление активности циклооксигеназы (ЦОГ) — фермента, регулирующего биотрансформацию арахидоновой кислоты в простагландины, простациклин и тромбоксан. Идентифицированные на сегодняшний день две основные изоформы ЦОГ (ЦОГ-1 и ЦОГ-2) играют различную роль в регуляции многих физиологических, адаптационных и патофизиологических процессов организма. В частности, с ЦОГ-1 связан синтез простагландинов, защищающих от повреждения слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и почки, в то время как ЦОГ-2 играет важнейшую роль в синтезе простагландина Е2, являющегося основным индуктором воспалительных изменений суставов при РА. Концентрация ЦОГ-2 в тканях в норме крайне низкая, однако она резко повышается при воспалительных процессах под влиянием биологически активных веществ (цитокинов, эндотоксинов, митогенов и др.).

Данные о роли ЦОГ-2 в индукции и поддержании воспаления стали предпосылкой для разработки новых групп НПВП — селективных и специфических ЦОГ-2 ингибиторов, обладающих более низкой гастроэнтерологической токсичностью по сравнению со «стандартными» НПВП. Кроме того, было установлено, что обезболивающий эффект «простого» анальгетика парацетамола связан с ингибированием еще одной изоформы ЦОГ — ЦОГ-3, местом преимущественной локализации которой являются клетки коры головного мозга (табл. 4.7).

Таблица 4.7
Таблица 4.7

В настоящее время в клинической практике наиболее часто назначаются «стандартные» НПВП, обладающие способностью подавлять активность как ЦОГ-1, так и ЦОГ-2 — диклофенак, ацеклофенак, кетопрофен, напроксен и др. В частности, диклофенак в практике терапевтов применяется уже более 30 лет, а сочетание оптимального противовоспалительного и обезболивающего эффектов при достаточно хорошей переносимости и относительно низкая стоимость делают его одним из наиболее часто назначаемых препаратов в нашей стране.

Разнообразие лекарственных форм (таблетки, драже, капсулы, формы рапид и ретард, раствор для внутримышечных инъекций, ректальные свечи, а также мази, кремы и гели) дает возможность врачу использовать наиболее эффективные из них применительно к конкретному больному. В частности, после однократного приема 50 мг диклофенака максимальная концентрация препарата в плазме регистрируется примерно через 2 ч, а после приема таблетки диклофенака ретард, содержащей 100 мг активного вещества, она достигается в среднем через 4 ч и сохраняется в течение 24 ч. Диклофенак благодаря активному связыванию с белками плазмы хорошо проникает в полость сустава, при этом время полувыведения из синовиальной жидкости составляет более 3 ч. Средняя суточная доза диклофенака при лечении РА составляет 150 мг, после достижения терапевтического эффекта ее рекомендуется снизить до минимально эффективной (50-100 мг/сут).

С учетом того что НПВП больные РА принимают в течение длительного времени, для практической работы требуются лекарственные средства, обладающие высоким терапевтическим индексом (способные эффективно уменьшать боль и признаки воспаления) и хорошей переносимостью.

Одним из таких препаратов является ацеклофенак (аэртал), обладающий коротким периодом полураспада (4 ч) и хорошей эффективностью, сопоставимой с другими «стандартными» НПВП. Аэртал также характеризуется лучшим профилем желудочно-кишечных побочных явлений и хорошей переносимостью, что связано с особенностями фармакокинетики: препарат не снижает уровень гексозамина в слизистой оболочке желудка и не обладает отрицательным влиянием на локальный кровоток. Суточная доза препарата составляет 200 мг.

За последние годы накоплены данные, свидетельствующие о том, что анальгетический эффект НПВП не всегда можно объяснить только их способностью ингибировать синтез простагландинов в периферических тканях. В частности, было установлено, что некоторые препараты из группы «профенов», проникающие через гематоэнцефалический барьер, препятствуют обработке ноцицептивных сигналов в спинном мозге.

Предполагаемыми мишенями для НПВП в ЦНС являются нейромедиаторы возбуждения, в частности глутамат, G-белки, серотонинергические и опиатные пути, а также полиамины. Кроме того, имеются данные о способности некоторых НПВП снижать синтез простагландинов непосредственно в ЦНС.

Одним из новых препаратов, который недавно был внедрен в клиническую практику, является дексалгин (декскетопрофен трометамол). Особенностью фармакодинамики и фармакокинетики рацемического кетопрофена является то, что после приема внутрь он быстро проникает в полость сустава и длительно задерживается в синовиальной жидкости, что в сочетании с коротким периодом полувыведения и быстрой элиминацией снижает риск развития серьезных побочных явлений.

Мощная ингибирующая активность дексалгина в отношении ЦОГ-1 и ЦОГ-2 предопределяет его периферические и центральные анальгетические эффекты, при этом высокая противовоспалительная активность препарата сочетается с хорошей переносимостью. Дексалгин назначается при выраженном болевом синдроме в дозе 25 мг на прием, 2—3 раза в сутки (максимальная суточная доза 75 мг), курс лечения должен составлять не более 5—7 дней. Особенностью препарата является быстрое наступление обезболивающего эффекта (максимальный эффект препарата развивается в среднем через 30 мин после перорального приема).

Для эффективного купирования болевого синдрома у больных РА может использоваться также комбинированный анальгетик залдиар, содержащий фиксированные дозы парацетамола (325 мг) и трамадола гидрохлорида (37,5 мг). Такая комбинация позволяет максимально использовать фармакологические особенности каждого из компонентов — быстрое начало терапевтического действия парацетамола и постепенно нарастающий и продолжительный анальгетический эффект трамадола. Залдиар назначается, как правило, в дополнение к НПВП, доза препарата составляет 2—4 таблетки в сутки.

Одним из побочных действий НПВП является нередкое развитие НПВП-индуцированных гастропатий, проявляющихся эрозиями (часто множественными) и язвами антрального отдела желудка и/или двенадцатиперстной кишки. Основными факторами риска их развития являются пожилой возраст больных, наличие в анамнезе язвенной болезни, желудочно-кишечного кровотечения или мелены, сочетанная терапия НПВП и глюкокортикоидами, длительное лечение высокими дозами НПВП или одновременный прием 2—3 препаратов этой группы.

Для профилактики и лечения НПВП-индуцированных гастропатий используется весь арсенал противоязвенных средств: ингибиторы протонной помпы (омез 20-40 мг/сут, ланзап 30—60 мг/сут и др.), блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов (ранитидин, фамотидин), синтетический аналог ПГЕ1 — мизопростол и др.

Создание нового класса НПВП — селективных ингибиторов ЦОГ-2 позволило в значительной степени снизить риск развития НПВП-гастропатий, при этом противовоспалительный и обезболивающий эффекты этих препаратов оказались сопоставимы с таковыми «стандартных» НПВП. Наиболее важной областью применения селективных ЦОГ-2 ингибиторов является их назначение пациентам, уже имеющим факторы риска НПВП-гастропатии (в первую очередь с «язвенным» анамнезом).

В настоящее время наиболее широко из группы ЦОГ-2 ингибиторов применяются нимесулид (нимесил, найз, нимулид), мелоксикам (мовалис, мелокс), целекоксиб (целебрекс) и др. В частности, нимесулид оказывает выраженный противовоспалительный и анальгетический эффекты при РА и обладает хорошим профилем гастродуоденальной переносимости. Для препаратов этой группы характерна высокая степень связывания с белками (99%), они быстро проникают в синовиальную жидкость, создавая там адекватные терапевтические концентрации активного вещества. Терапевтическая доза нимесила (найза) для приема внутрь составляет 200 мг/сут.

Согласно современным рекомендациям ингибиторы ЦОГ-2 следует назначать в следующих случаях:
• при необходимости длительного приема НПВП;
• если возраст пациентов 65 лет и старше;
• при наличии язвенных осложнений в анамнезе;
• если пациент принимает лекарственные препараты, увеличивающие риск осложнений (глюкокортикоиды, антикоагулянты);
• при наличии тяжелых сопутствующих заболеваний.

Расширение показаний для применения селективных ЦОГ-2 ингибиторов в настоящее время ограничивается преимущественно из-за их более высокой стоимости по сравнению со «стандартными» НПВП.

При планировании длительной терапии НПВП необходимо основываться на общих принципах их назначения, которые заключаются в использовании минимальной эффективной дозы, приеме одновременно не более одного НПВП, отмене препарата при отсутствии боли и оценке клинической эффективности через 2-4 недели от начала приема. Многолетняя клиническая практика показала, что выбор того или иного НПВП для каждого больного, как правило, происходит эмпирически, путем постепенного подбора препарата при неэффективности предыдущего. Врач по динамике болевых ощущений в суставах в течение 7-10 дней оценивает противовоспалительный и анальгетический эффект используемого препарата и в случае отсутствия положительного эффекта производит его замену на другой.

Глюкокортикостероиды (ГКС) для лечения РА используются уже более 50 лет, когда впервые было установлено их положительное влияние на такие параметры заболевания, как выраженность суставного синдрома, длительность утренней скованности и СОЭ. В начале 1980-х гг. Е. Harris и соавт. предложили использовать низкие дозы ГКС при РА в качестве так называемой «bridge»-терапии (терапии «моста») до начала действия базисных препаратов.

Выраженный противовоспалительный эффект ГКС связывается с их способностью предотвращать миграцию лейкоцитов в зону воспаления за счет подавления экспрессии молекул адгезии (ELAM-1 и ICAM-1) эпителиальными клетками и транскрипции генов противовоспалительных цитокинов (ИЛ-ip, ФНО-а, ИЛ-8 и др.), индукции синтеза липокортина, подавления активности ЦОГ-2, а также снижения экспрессии генов металлопротеиназ. Назначение ГКС ведет к уменьшению проницаемости биологических мембран, в том числе лизосомальных, что препятствует выходу из клеток протеолитических ферментов и медиаторных субстанций, и тем самым способствует быстрому снижению воспалительных проявлений в суставах.

Основными показаниями для назначения ГКС являются высокая активность РА, системные проявления (ревматоидный васкулит), недостаточная клиническая эффективность НПВП и базисных препаратов, а также противопоказания или побочные эффекты, развившиеся на фоне терапии НПВП. В зависимости от задач терапии могут использоваться низкие дозы ГКС (5-15 мг/сут в перерасчете на преднизолон), средние и высокие дозы (20-60 и более мг/сут), а также пульс-терапия (1000 мг/сут). При назначении больным РА адекватных доз ГКС клинический эффект наблюдается уже на следующий день от начала лечения, а при парентеральном введении даже через несколько часов. Однако при быстром снижении дозы препарата нередко развивается «синдром отмены», сопровождающийся развитием синовитов, усилением артралгий, увеличением длительности утренней скованности, нередко и клинико-лабораторными признаками обострения заболевания.

Низкие дозы (5-15 мг/сут) преднизолона обладают оптимальной противовоспалительной активностью, сравнимой с современными НПВП, и приемлемым профилем токсичности. В ряде исследований было показано, что преднизолон в дозе 7,5 мг, назначаемый per os в течение 2-летнего периода, снижает также скорость рентгенологического прогрессирования у больных с ранним активным РА, особенно в сочетании с метотрексатом.

В начале лечения дневную дозу препарата принимают в 2—3 приема, затем переходят на однократный прием препарата в утренние часы до наступления стойкого клинического улучшения. Длительность курса зависит от характера течения болезни и иногда составляет многие месяцы.

Вместе с тем в последние годы были получены данные о возможности приема преднизолона в ночное время (около 2 часов ночи), что сопровождается более выраженным снижением болей в суставах и длительности утренней скованности по сравнению со стандартным приемом препарата в утренние часы.

Для достижения иммуносупрессии при высокой активности РА применяется «пульс-терапия», когда больному вводится 1000 мг метилпреднизолона (метипреда) внутривенно капельно на 150 мл изотонического раствора натрия хлорида в течение 40—45 мин три дня подряд. При изучении фармакокинетики метипреда было установлено, что уровень препарата в плазме крови при таком методе терапии достигает максимума в течение 1 ч и затем быстро снижается в течение последующих 6—7 ч, но при этом активно депонируется в висцеральных органах и головном мозге. Пульс-терапия ГКС во многих случаях позволяет достигнуть быстрого (в течение 24 ч) подавления активности воспалительного процесса, однако ее положительного влияния на рентгенологическое прогрессирование РА не доказано.

Высокая терапевтическая эффективность ГКС сочетается с развитием ряда побочных эффектов (артериальная гипертензия, гипергликемия, остеопороз, синдром Кушинга, недостаточность коры надпочечников, миопатия и др.), что требует придерживаться строгих показаний при их назначении. Кроме того, на фоне применения преднизолона возможно прогрессирование РА, несмотря на клиническое улучшение, а также развитие различных инфекционных осложнений (пиелонефрита, апостематозного нефрита), обострение очагов хронической инфекции (тонзиллита, гайморита), а также поражение глаз (катаракта, глаукома и др.). В связи с этим при длительном лечении ГКС необходимо осуществлять динамическое наблюдение за больными с выполнением ряда клинико-лабораторных и инструментальных исследований (контроль артериального давления, уровня гликемии, содержания кальция в сыворотке крови, по показаниям проведение фиброгастродуоденоскопии и т. д.).

Основными препаратами в лечении РА являются базисные (индуцирующие ремиссию) средства — химически гетерогенная группа лекарственных препаратов с общими особенностями терапевтического действия, заключающимися в медленном развитии лечебного действия, возможности выраженного подавления клинических и лабораторных проявлений болезни, замедлении темпов суставной деструкции и сохранении признаков улучшения или ремиссии.

Как мы уже отмечали, в настоящее время доминирующей является доказательная концепция о необходимости «ранней агрессивной» терапии РА базисными противовоспалительными препаратами. Это связано с тем, что суставные деструкции у больных РА без адекватного лечения развиваются очень быстро (в течение первых лет болезни) и приводят к нарушению функции суставов и утрате трудоспособности, а спонтанные ремиссии наблюдаются крайне редко. Базисная терапия во многих случаях позволяет улучшить качество жизни и отдаленный прогноз. К ее «недостаткам» следует отнести необходимость тщательного мониторинга за развитием побочных эффектов. Характеристика основных базисных препаратов представлена в табл. 4.8.

Базисные средства оказывают непосредственное влияние на патогенетические механизмы заболевания, в связи с чем их терапевтический эффект развивается не ранее чем через 2—3 месяца от начала лечения и достигает максимума через 6-8 месяцев непрерывной терапии. Наиболее часто в клинической практике используются аминохинолиновые производные, препараты золота, D-пеницилламин, сульфаниламидные препараты, иммунодепрессанты из группы цитостатиков (метотрексат, циклофосфан, хлорбутин и др.), а также антицитокиновые препараты. Выбор того или иного «базисного» препарата зависит от ряда субъективных и объективных факторов и должен быть максимально индивидуализирован.

Таблица 4.8. Базисная терапия ревматоидного артрита
Базисная терапия ревматоидного артрита

Продолжение таблицы 4.8
Базисная терапия ревматоидного артрита

Окончание таблицы 4.8
Базисная терапия ревматоидного артрита

Препараты хинолинового ряда (хлорохин, делагил, плаквенил) многие ревматологи назначают на начальных этапах развития РА при минимальной степени активности иммуновоспалительного процесса. Основными механизмами действия препаратов этого ряда является слабое иммуносупрессивное действие в результате торможения активности иммунокомпетентных клеток, стабилизация лизосомальных мембран и угнетение выхода из лизосом протеолитических ферментов, связывание свободных радикалов и уменьшение их повреждающего действия на соединительную ткань, торможение фагоцитоза и хемотаксиса нейтрофилов и угнетение синтеза провоспалительных простагландинов. Хотя монотерапия хинолиновыми препаратами не замедляет рентгенологическое прогрессирование поражения суставов, в целом она достаточно эффективна в отношении улучшения отдаленного прогноза болезни.

Х/горохин (делагил) выпускают в таблетках по 0,25 г и в ампулах по 5 мл 5% раствора, плаквенил — в таблетках по 0,2 г. В первые 2—4 недели лечения препараты назначают по 1 таблетке 2 раза в день, затем переходят на длительную терапию в дозе 1 таблетка на ночь ежедневно в течение многих месяцев. Начальный эффект от терапии аминохинолиновыми соединениями оценивается через 3—6 месяцев, а максимальный — через 6—12 месяцев непрерывной терапии.

Переносимость препаратов этой группы в целом хорошая, однако возможны побочные реакции в виде диспепсических явлений, кожного зуда, головокружений, преходящей лейкопении (необходим периодический контроль за количеством лейкоцитов в периферической крови), пигментных ретинитов, отложения препарата в роговицу (для своевременного выявления данных изменений необходима консультация окулиста 1 раз в 3-4 месяца). Относительными противопоказаниями к назначению данных препаратов являются поражение сетчатки глаза и изменения клеточного состава периферической крови (цитопении).

Средством выбора при лечении больных РА являются сульфаниламидные препараты (сульфасалазин, салазодин, салазопиридазин, салазодиметоксин), обладающие противовоспалительным (за счет угнетения синтеза простагландинов и лейкотриенов), антибактериальным и иммунокорригирующим действием (угнетение антителообразования и продукции РФ за счет наличия в молекуле препарата серы, препятствующей образованию дисульфидных связей в белковых молекулах). Сульфасалазин подавляет воспаление быстрее, чем хинолиновые препараты, доказано также замедление рентгенологического прогрессирования болезни.

Препараты данной группы выпускаются в таблетках, порошках и ректальных свечах, с содержанием 0,5 г активного вещества. Начальная доза сульфасалазина, салазопиридазина составляет 2 таблетки в сутки, среднетерапевтическая — 2-3 г в сутки. Клинический эффект при приеме салазопрепаратов оценивается не ранее чем через 3 месяца от начала лечения, а максимальный — через 8—12 месяцев. Побочные эффекты при их использовании развиваются в течение первых месяцев терапии у 1/3 больных, наиболее часто — это диспепсические явления, головные боли, головокружение, кожные высыпания и др. Частота побочных эффектов уменьшается при медленном увеличении дозы препарата. При отсутствии клинического эффекта в течение 4 месяцев необходимо назначение другого «базисного» препарата.

Высокой эффективностью при лечении больных РА обладают препараты золота, которые назначают вне зависимости от степени активности воспалительного процесса в дебюте заболевания и при отсутствии системных поражений. Несмотря на длительный опыт использования солей золота, механизмы их фармакологического действия до конца не изучены. Известно, что золото накапливается в клетках системы мононуклеарных фагоцитов и синовиальной оболочке, где может длительно сохраняться и тормозить функциональную активность моноцитов-макрофагов и нейтрофилов.

Кроме того, препараты золота оказывают ингибирующее действие на избыточную продукцию иммуноглобулинов и РФ, активность ферментов и окислительно-восстановительные процессы в клетках, что приводит к подавлению иммуновоспалительных реакций.

Тауредон — водорастворимый препарат золота, который выпускается в ампулах по 0,5 мл, содержащих 10 мг (тауредон 10), 20 мг (тауредон 20) и 50 мг (тауредон 50) ауротиомалата натрия. В соответствии с фармакокинетикой препаратов золота ауротерапия начинается с пробной фазы (определение переносимости, подбор дозы, начиная с небольшой концентрации) с последующим переходом к фазе насыщения и затем к назначению поддерживающей дозы, обеспечивающей стабильный уровень золота в тканях организма.



Терапия начинается с двух инъекций тауредона в неделю. С 1-й по 3-ю инъекцию вводят 10 мг препарата (тауредон 10), с 4-й по 6-ю инъекцию — 20 мг препарата (тауредон 20). С 7-й инъекции либо 2 раза в неделю вводят 50 мг тауредона (тауредон 50), либо 1 раз в неделю 100 мг (2 ампулы тауредона 50). Эта доза должна сохраняться до достижения клинического эффекта, но не превышая суммарной дозы 1,6—2,0 г ауротиомалата натрия. Если по достижении этой дозы клинического эффекта не наступило, лечение обычно прекращают.

В случае получения клинического эффекта месячная доза поддерживающей терапии составляет 100 мг ауротиомалата натрия на инъекцию (2 ампулы тауредона 50) либо 50 мг 1 раз в 2 недели. Это лечение может продолжаться месяцы и годы в зависимости от клинической эффективности.
Ауранофин выпускается в таблетках по 3 мг, суточная доза составляет 6 мг. При достижении полной клинико-лабораторной ремиссии РА доза ауранофина может быть уменьшена до 3 мг в сутки.

Эффект кризотерапии наступает обычно через 6—8 недель лечения. У 20—30% больных возможны токсические эффекты: различные формы дерматита, стоматит, тромбоцитопения, лейкопения, анемия; в ряде случаев — нарушение функции печени, холестаз, симптомы панкреатита, выпадение волос, фотосенсибилизация, острый интерстициальный нефрит и др., что требует обязательного врачебного контроля при назначении этих препаратов.

Противопоказанием к назначению данного вида терапии является суставно-висцеральная форма РА с наличием васкулитов, цитопенического синдрома, поражениями печени и почек. Соли золота не следует также применять при беременности и кормлении грудью, а также одновременно с D-пеницилламином и препаратами хинолинового ряда.

D-пеницилламин в качестве базисного средства при РА в настоящее время применяется реже, в первую очередь из-за побочных эффектов. Препарат по своей структуре сходен с частью молекулы пенициллина и является диметильным производным аминокислоты цистеина. Механизм действия D-пеницилламина связан с подавлением синтеза коллагена и нормализацией соотношения между его растворимыми и нерастворимыми фракциями, а также ингибированием активности Т-лимфоцитов I типа и В-лимфоцитов. D-neницилламин обладает способностью разрушать ЦИК путем «разрыва» дисульфидных связей между глобулиновыми цепями, оказывая тем самым косвенное иммуносупрессивное действие. Под влиянием препарата в крови больных РА снижается титр РФ, а также содержание IgG и IgM. По клинической эффективности D-пеницилламин не уступает препаратам золота.

Препарат выпускается в капсулах по 150 мг и 300 мг и в таблетках по 250 мг. Начальная суточная доза составляет 250 мг, затем повышается до 750 мг и при получении терапевтического эффекта снижается до поддерживающей (150—250 мг/сут), которая сохраняется в течение многих месяцев или лет. В случае недостаточного клинического эффекта и хорошей переносимости препарата доза может быть увеличена до 500—1000 мг/сут. Начальное лечебное действие D-пеницилламина оценивается через 2—3 месяца, полное — через 6—8 месяцев от начала лечения.

К побочным эффектам D-пеницилламина, которые возникают у 10—15% больных, относят появление кожных высыпаний, диспепсические расстройства, холестатический гепатит, миастению гравис, полимиозит, легочный фиброз, развитие лейкопении и тромбоцитопении. Специфичным для D-пеницилламина считается изменение вкусовых ощущений, вплоть до потери вкуса. Потенциально опасным осложнением является поражение почек, проявляющееся протеин- и гематурией, а также синдром Гудпасчера.

Перечисленные побочные явления не снижают клинического значения препарата из-за их небольшой частоты. Вместе с тем больные, получающие D-пеницилламин, должны находиться под постоянным наблюдением врача с выполнением контрольных анализов крови и мочи один раз в 10—14 дней и ежемесячным исследованием биохимических показателей (содержание билирубина, АЛТ, ACT, щелочной фосфатазы). D-пеницилламин противопоказан больным РА с системными проявлениями (поражение почек, легких), а также при наличии одно- или двухростковой цитопении, активного гепатита и цирроза печени.

К базисным препаратам также относится достаточно большая группа цитостатических иммунодепрессантов, обладающих высоким терапевтическим индексом. Показаниями для их назначения являются быстропрогрессирующие варианты РА с системными проявлениями, непереносимость или недостаточная эффективность других базисных средств. Механизм действия цитостатиков заключается в торможении аутоиммунных реакций за счет подавления образования и секреции цитокинов и их связывания со специфическими рецепторами, угнетении пролиферации Т-лимфоцитов вследствие подавления продукции ИЛ-2 и лимфоцитарного фактора роста, ингибировании продукции аутоантител и иммунных комплексов. Противовоспалительный эффект цитостатических препаратов осуществляется за счет стабилизации лизосомальных мембран и ингибирования выхода протеолитических ферментов.

Наиболее часто в лечении РА используется метотрексат, который является антагонистом фолиевой кислоты, необходимой для синтеза ДНК и РНК. Другой точкой приложения метотрексата является ингибирование продукции протеолитических ферментов (коллагеназа и стромелизин), играющих важное значение в деструкции суставов при РА. Препарат обладает наиболее благоприятным соотношением эффективность/токсичность, что позволяет рассматривать его в качестве «золотого стандарта» фармакотерапии РА. В многочисленных клинических исследованиях было показано, что при использовании метотрексата клиническое улучшение наступает значительно быстрее, чем при лечении другими базисными препаратами, и имеет четкую зависимость от дозы.

Начальная доза метотрексата составляет в среднем 7,5 мг в неделю, а у лиц пожилого возраста — 5 мг в неделю. В течение 4—6 недель оценивается переносимость и при отсутствии побочных эффектов доза метотрексата постепенно увеличивается по 2,5 мг в неделю до максимально переносимой (в среднем 12,5—15 мг в неделю, но не более 25 мг в неделю). В связи с возможной непереносимостью больших доз препарата рекомендуется назначать его дробно — в утренние и вечерние часы.

Относительными противопоказаниями для назначения метотрексата являются заболевания печени, существенное нарушение функции почек, болезни легких, а также злоупотребление алкоголем.

Другие препараты из группы антиметаболитов (азатиоприн, имуран) назначаются в дозе 150 мг/сут (лечебная доза) с переходом на поддерживающую (50 мг/сут) при достижении клинико-лабораторного улучшения или ремиссии РА.

При наличии у больных РА признаков васкулита и поражения почек целесообразно назначение циклофосфана, относящегося к группе алкилирующих цитостатиков. Препарат назначается внутримышечно по 200 мг 2-3 раза в неделю до суммарной дозы 6-8 г на курс. В ходе лечения циклофосфаном рекомендуется обильное питье в связи с возможным развитием геморрагического цистита. Возможно назначение пероральной формы циклофосфамида (препарат эндоксан) в суточной дозе 100—150 мг, поддерживающая доза составляет 50 мг ежедневно.

При наличии у больных РА генерализованной лимфаденопатии, гепато-и спленомегалии предпочтительно назначение хлорбутина (лейкерана), обладающего выраженным антипролиферативным действием. Препарат назначается в дозе 6—8 мг в сутки в 3—4 приема с последующим переходом на поддерживающие дозы (2-4 мг в сутки).

Цитостатические препараты оказывают отчетливое иммуносупрессорное действие, обеспечивая тем самым адекватный контроль за течением болезни. Однако длительная цитостатическая терапия достаточно часто сопровождается различными побочными эффектами, основными из которых являются изменения состава периферической крови (лейко- и тромбоцитопения, агранулоцитоз), снижение резистентности организма к инфекциям, что может приводить к развитию пневмонии, herpes zoster, пиодермии, обострению очагов хронической инфекции и др. При развитии лейкопении препарат временно (до восстановления количества лейкоцитов) отменяется с последующей коррекцией терапевтической дозы.

В последние годы в арсенале противоревматической терапии появился новый базисный препарат — лефлуномид (арава). Механизм действия препарата заключается в торможении пролиферативной активности активированных Т-лимфоцитов, угнетении синтеза провоспалительных цитокинов и антител, нуклеарного фактора NF-кВ, активирующего гены, кодирующие синтез провоспалительных медиаторных субстанций, угнетении ЦОГ-2, а также повышении продукции фактора TGF-J3, блокирующего пролиферацию Т- и В-лимфоцитов. Период полувыведения лефлуномида после приема через желудочно-кишечный тракт составляет от 14 до 18 дней, основные пути выведения — через почки и желудочно-кишечный тракт.

Лечение лефлуномидом начинают с однократного приема ударной дозы в 100 мг в течение 3 дней, в качестве поддерживающей дозы рекомендуется прием препарата по 20 мг в сутки. При появлении реакций непереносимости (кожный зуд и др.) доза лефлуномида может быть уменьшена до 10 мг в сутки. Действие препарата начинается достаточно быстро (через 4—6 недель после начала приема), что сопровождается существенным снижением воспалительной активности. Базисное действие препарата нарастает постепенно в течение 4—6 месяцев, о чем свидетельствует уменьшение титра РФ, выраженности и количества внесуставных проявлений РА, а также замедление темпа рентгенологического прогрессирования. Имеются данные о хорошей клинической эффективности комбинированного применения метотрексата и аравы.

Побочные эффекты при приеме лефлуномида связаны с развитием гастроинтестинальных проявлений (тошнота, гастралгии, диарея, метеоризм, повышение уровня трансаминаз), кожного зуда, сыпи, алопеции, а также гематологических нарушений (лейкопении, эозинофилии). При развитии нежелательных реакций возможно временное снижение дозы препарата, перерывы в лечении, что не отражается на общей эффективности терапии.
Противопоказаниями для использования аравы являются заболевания печени, цитопенический синдром, а также применение рифампицина, вызывающего увеличение концентрации лефлуномида в плазме крови.

В комплексные программы лечения РА включается также циклоспорин А (сандиммун). Присущая препарату избирательная иммунологическая активность ставит его в ряд иммуносупрессантов направленного действия. Фармакологическое действие препарата основано на блокировании клеточного цикла лимфоцитов, находящихся в фазах G0 или G1 клеточного цикла, и подавлении запускаемой антигенами продукции лимфокинов (включая ИЛ-2 — фактор роста Т-лимфоцитов).

Циклоспорин А выпускается в капсулах по 25, 50 и 100 мг и в растворе для приема внутрь (1 мл содержит 100 мг препарата), средняя терапевтическая доза составляет 2,5—3 мг/кг массы тела. При длительном применении циклоспорина А возможно развитие артериальной гипертензии и дозозависимого нарушения функции почек, которое иногда сохраняется и после отмены препарата. Кроме того, ряд лекарственных препаратов могут вызывать увеличение уровня циклоспорина А в сыворотке крови и таким образом индуцировать нефротоксичность. В случае возникновения токсических проявлений препарат отменяется или проводится коррекция дозы.

В связи с тем, что монотерапия РА базисными препаратами не всегда является эффективной, широко изучается вопрос о возможности использования комбинированной терапии несколькими базисными средствами. Наиболее хорошо изученными комбинациями являются метотрексат и сульфасалазин, метотрексат и делагил, метотрексат, сульфасалазин и делагил и др. Более перспективным направлением лечения РА является комбинированная терапия метотрексатом (лефлуномидом) в сочетании с антицитокинами (инфликсимаб и др.).

Вместе с тем нередко в клинической практике встречаются рефрактерные варианты течения РА, когда даже на фоне применяемых различных комбинаций базисных препаратов у пациентов сохраняется высокая клинико-лабораторная активность заболевания и наблюдается быстрое прогрессирование суставных деструкции. Рефрактерным следует считать такой вариант течения РА, когда наблюдается отсутствие эффекта от ранее применяемых (не менее 6 месяцев) 3 и более базисных препаратов или отмененных по причине токсичности, а также сохраняющиеся признаки персистирующего воспалительного процесса (болезненность и припухлость) в 6 и более суставах.

Отсутствие эффекта выражается в отрицательной динамике клинических (сохранение или увеличение суставного индекса, количества болезненных и припухших суставов) и лабораторных показателей активности заболевания (высокие показатели СОЭ, С-реактивного белка, сиаловых кислот, фибриногена, циркулирующих иммунных комплексов), прогрессировании костных изменений в пораженных суставах по рентгенологическим данным, появлении новых или прогрессировании уже имеющихся висцеральных поражений. В таких случаях показано проведение программ интенсификации лечения РА с последующим подбором базисной терапии. Предлагаются следующие варианты лечения.

Программы интенсификации I уровня показаны больным РА с высокой клинико-лабораторной активностью заболевания и отсутствием эффекта от монотерапии базисными препаратами:

• пульс-терапия метилпреднизолоном: 1000 мг/сут внутривенно капельно на 150 мл 0,9% изотонического раствора NaCl в течение 3 дней подряд; проводится 3 курса с интервалом в 1 месяц;
• комбинированная пульс-терапия метилпреднизолоном и циклофосфаном: 1000 мг циклофосфана внутривенно капельно на 400 мл 0,9% изотонического раствора NaCl и 1000 мг метилпреднизолона внутривенно капельно на 150 мл 0,9% изотонического раствора NaCl в 1-й день терапии, во 2-й и 3-й — по 1000 мг метилпреднизолона внутривенно капельно; проводится 3 курса с интервалом в 1 месяц;
• комбинированная пульс-терапия метотрексатом и метилпреднизолоном: 50 мг метотрексата внутривенно капельно на 250 мл 0,9% изотонического раствора NaCl и 1000 мг метилпреднизолона внутривенно капельно на 150 мл 0,9% изотонического раствора NaCl; инфузии проводятся один раз в неделю, 3 введения на курс.

Программа интенсификации IIуровня назначается больным РА с высокой клинико-лабораторной активностью РА, отсутствием эффекта от стандартных методов лечения, а также недостаточной эффективностью (или отсутствием эффекта) от ранее проводимых программ интенсификации I уровня (рефрактерный РА):

• комбинированная цитостатическая терапия по программе CVP: 600 мг циклофосфана внутривенно капельно на 400 мл 0,9% изотонического раствора NaCl 5 дней подряд; 1,5 мг винкристина внутривенно капельно на 400 мл 0,9% изотонического раствора NaCl в первый день программы; преднизолон в дозе 60 мг/сут в течение 5 дней с последующим снижением дозы; проводится 3—5 курсов с интервалом в 21 день.

Результаты применения программ интенсификации у больных РА свидетельствуют о выраженном клиническом эффекте такой терапии, вплоть до развития длительных ремиссий заболевания. Противопоказаниями к их назначению являются недостаточность кровообращения IIб стадии и более, дыхательная недостаточность II степени и более, субкомпенсированный сахарный диабет, поражение почек с развитием ХПН II степени и выше, токсические или инфекционные поражения печени, наличие очагов хронической инфекции.

Принципиально новым направлением в лечении РА является антицитокиновая терапия, основанная на применении совершенно новой группы лекарственных средств, которые получили название «биологические» агенты («biologic» agents). Основной механизм действия этих препаратов — ингибирование синтеза провоспалительных цитокинов и, в первую очередь, ФНО-а и ИЛ-1(3, играющих, как уже отмечалось, фундаментальную роль в иммунопатогенезе заболевания.

В настоящее время при лечении РА используют 3 группы антицитокиновых препаратов: химерные (человеческо-мышиные) моноклональные антитела к ФНО-а — Infliximab (ремикейд), рекомбинантный растворимый ФНО-а рецептор — Etanercept и рекомбинантный растворимый антагонист ИЛ-1в — Anakinra.

Ремикейд был первым препаратом из этой группы, внедренным в клиническую практику. Первоначальная разовая доза ремикейда у больных РА составляет 3—5 мг/кг массы тела, затем препарат вводят повторно в той же дозе через 2 недели и 6 недель после первого введения, и затем каждые 8 недель. Препарат вводят внутривенно в течение не менее 2 ч со скоростью не более 2 мл/мин с использованием инфузионной системы со встроенным стерильным апирогенным фильтром, обладающим низкой белковосвязывающей активностью. Лечение ремикейдом проводят одновременно с применением метотрексата в дозе 7,5—10 мг/неделю, так как было установлено синергическое действие этих препаратов, что может быть связано со способностью метотрексата снижать иммуногенность химерных моноклональных антител.

Результаты проведенных исследований свидетельствуют о том, что на фоне лечения ремикейдом наблюдается выраженная положительная динамика показателей, отражающих активность суставного синдрома (число воспаленных суставов, счет боли, уровень СОЭ, С-реактивного белка и др.), причем максимальный эффект может развиваться уже после первой инфузии препарата. Очень важным является установленный факт отсутствия рентгенологического прогрессирования суставных деструкции у больных РА на фоне 2-летней терапии ремикейдом.

Группой ведущих мировых ревматологов были разработаны предварительные показания и противопоказания для проведения терапии ремикейдом у больных РА. В частности, показаниями для применения препарата являются отсутствие эффекта на фоне лечения метотрексатом в средней дозе 15 мг в неделю в течение 3 месяцев, необходимость снижения дозы глюкокортикоидов, а также наличие противопоказаний к назначению метотрексата.

Ремикейд противопоказан больным РА с тяжелыми инфекционными осложнениями (сепсис, абсцесс, туберкулез и другие оппортунистические инфекции), злокачественными новообразованиями, а также при наличии в анамнезе реакций повышенной чувствительности к инфликсимабу. На фоне лечения ремикейдом у некоторых больных РА возможно повышение уровня антител к ДНК. Вместе с тем анализ результатов многолетних контролируемых исследований не выявил достоверного увеличения на фоне антицитокиновой терапии частоты таких осложнений, как внезапная смерть, аутоиммунные заболевания и злокачественные новообразования, у больных, леченных ремикейдом, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.

Перспективным направлением терапии РА является также использование препаратов системной энзимотерапии (вобэнзима, флогэнзима и др.). Доказано, что гидролитические энзимы модулируют активность провоспалительных цитокинов, в частности ИЛ-1в, ФНО-а, ИЛ-6, ИЛ-8 и ряда других, как за счет влияния на функциональную активность мононуклеарных клеток, так и снижения экспрессии цитокиновых рецепторов на «клетках-мишенях», поддерживая тем самым их физиологический «шединг». Кроме того, энзимы снижают активность молекул адгезии различных классов (селектинов, интегринов и др.), которым отводится важная роль в иммунопатогенезе РА.

Результаты собственных исследований свидетельствуют о том, что у больных РА на фоне приема препаратов системной энзимотерапии отмечается значимое уменьшение длительности утренней скованности, снижение индексов Ritchie и Lee, а также уровня СОЭ, белков острой фазы воспаления и ЦИК. Немаловажным является и тот факт, что снижение воспалительной активности заболевания наблюдается уже через 7-10 дней после начала приема препарата, что позволяет уменьшить дозу принимаемых НПВП и тем самым снизить риск возникновения НПВП-индуцированной гастропатий. Хороший терапевтический эффект наблюдался при резистентных формах РА, в том числе отмечено стойкое подавление ревматоидного синовита.

Применение системной энзимотерапии в комбинации с базисными препаратами целесообразно у больных с высокой активностью РА, особенно при быстропрогрессирующих вариантах течения, у больных с множественными висцеральными поражениями, при резистентных формах заболевания, с целью снижения дозы применяемых НПВП, а также как метод выбора при плохой переносимости или недостаточной эффективности цитостатических средств. Кроме того, вобэнзим или флогэнзим (в варианте монотерапии) может назначаться больным РА, имеющим противопоказания к иммуносупрессивной терапии в связи с существующими изменениями периферической крови (тяжелый анемический синдром, цитопении различной степени выраженности и др.).

При высокой активности РА вобэнзим назначается в дозе 21—30 драже в сутки с постепенным снижением дозы до поддерживающей (5 драже 3 раза в день). При длительной терапии предпочтительно применение флогэнзима по 6~9 таблеток в сутки. Препараты следует принимать за 30—40 мин до еды, запивая 200—250 мл воды.

В комплексной терапии тяжелых вариантов течения РА важное место занимают методы экстракорпоральной детоксикации: плазмаферез, гемосорбция, криоплазмосорбция и др. Применение этих методов основано на возможности удаления из циркуляции провоспалительных цитокинов и простагландинов, патогенных иммунных комплексов, аутоантител, что приводит к разгрузке клеток системы мононуклеарных фагоцитов и способствует стимуляции эндогенного фагоцитоза. Показаниями к назначению плазмафереза являются системные проявления РА (васкулит, гломерулонефрит, полинейропатия), высокая активность иммуновоспалительного процесса, быстропрогрессирующее течение болезни, недостаточная эффективность проводимой терапии и др.

Гемосорбция — перфузия крови через гемосорбент — в настоящее время также используется при активном РА в случаях недостаточной эффективности противовоспалительной и иммуносупрессивной терапии, при стероидозависимости на фоне приема высоких доз ГКС, стероидорезистентности и др. Операции плазмафереза и гемосорбции проводятся с интервалами в 3—4 дня, 3—4 операции на курс.

В.И. Мазуров
Похожие статьи
показать еще
 
Ревматология