В настоящее время существенное и, по-видимому, ведущее значение иммунных расстройств в развитии РА не вызывает сомнений, хотя удельный вес собственно аутоиммунных нарушений оценивается по-разному. Представления о решающей роли иммунопатологии базируются на следующих источниках:
1. Частные клинические проявления болезни и ее реакции на иммунотропную терапию.
2. Экспериментальные (созданные искусственно и спонтанные) модели хронического артрита.
3. Иммуногенетическая характеристика больных РА.
4. Анализ конкретных показателей и общих закономерностей функционирования иммунокомпетентной системы при РА.
Патология гуморального звена иммунной системы очень демонстративна при анализе экссудата из воспаленных суставов, т. е. из основных очагов локализации ревматоидного процесса.
Прежде всего обращает внимание нарастание уровня иммуноглобулинов разных классов в воспалительной синовиальной жидкости. Этот уровень, как правило, более высок, чем в сыворотке крови соответствующих больных, свидетельствуя тем самым о местной продукции антител. Данному наблюдению полностью соответствует также значительное повышение в синовиальной мембране пораженных суставов количества плазматических клеток — основных продуцентов иммуноглобулинов. Часть общего количества иммуноглобулинов (прежде всего IgM) обладает свойствами РФ, причем содержание последнего в синовиальной жидкости также выше, чем в сыворотке крови.
Целенаправленные наблюдения показали, что повышенная продукция иммуноглобулинов, и в том числе РФ, представляет собой лишь один из этапов иммунного процесса. Было установлено, что фагоцитированные включения, обнаруженные в нейтрофилах синовиальной жидкости у больных серопозитивным РА, содержат IgG, антитела к нему (т. е. РФ) и компоненты комплемента.
Отсюда возникла одна из основных современных концепций патогенеза РА. Согласно этой концепции, плазмоциты синовиальной мембраны в ответ на невыясненный антигенный стимул вырабатывают IgG, по отношению к которому другие популяции плазмоцитов продуцируют аутоантитело — РФ. При взаимодействии IgG и РФ образуются иммунные комплексы (IgG — РФ), которые способны вызвать по крайней мере 2 типа патологических реакций.
Во-первых, иммунные комплексы активируют комплемент, различные компоненты которого по отдельности или в комплексах в свою очередь активируют кининовую, свертывающую и фибринолитическую системы, способствуют хемотаксису нейтрофилов и моноцитов, повреждают клеточные мембраны, приводя в итоге к синовиту.
Во-вторых, иммунные комплексы активно фагоцитируются привлеченными в суставную полость нейтрофилами. В процессе фагоцитоза вырабатываются ферменты, расщепляющие компоненты биологических структур, простагландины и другие низкомолекулярные медиаторы воспаления, а также токсичные радикалы кислорода. Все названные продукты фагоцитоза при их достаточно высоком уровне способны вызвать острый синовит.
Реальность всех перечисленных процессов подтверждается конкретными результатами анализа биоптатов синовиальной мембраны и состава ревматоидной синовиальной жидкости. Так, непосредственно в плазматических клетках из биопсированной синовиальной оболочки больных серопозитивным РА закономерно обнаруживают как IgG, так и РФ, что доказывает их местную продукцию. В синовиальном экссудате находят результат их взаимодействия — иммунные комплексы, состоящие из IgG и РФ, способные связывать первый компонент комплемента, а именно — C1q.
В этом же экссудате часто снижена общая активность комплемента (что свидетельствует о его повышенном потреблении в суставной полости) и, что еще более убедительно, — определяются продукты расщепления отдельных компонентов комплемента, относящихся как к его классическому, так и к альтернативному пути. Наконец, в синовиальном экссудате были обнаружены многочисленные непосредственные «повреждающие» факторы, которые могут генерироваться в процессе фагоцитоза и реакции антиген — антитело: разнообразные низкомолекулярные медиаторы воспаления (в частности, простагландины), деструктивные лизосомные ферменты и т. д.
В качестве одного из доказательств роли гуморальных иммунных нарушений в патогенезе РА часто приводится наблюдаемый у ряда больных лечебный эффект плазмафереза и гемосорбции. Этот аргумент является весьма серьезным, но, однако, не бесспорным. Терапевтическое влияние этих мероприятий, действительно, наиболее обоснованно можно связать с удалением из крови патогенных гуморальных факторов, но эти факторы могут не иметь ничего общего с антителами и циркулирующими иммунными комплексами. Данное соображение подкрепляется отсутствием прямого параллелизма между выраженностью лечебного действия плазмафереза или гемосорбции и динамикой показателей гуморального иммунитета в крови соответствующих больных (не говоря уже о том, что плазмаферез и гемосорбция нередко не приводят к клиническому улучшению, а в ряде случаев вызывают ухудшение).
Значение нарушений клеточного иммунитета в патогенезе РА представляется особенно существенным и, возможно, решающим для развития болезни. Это положение подкрепляется значительным фактическим материалом — экспериментальным, собственно клинико--иммунологическим (включая анализ функции иммунокомпетентных клеток) и гистоморфологическим. Ниже суммируются его основные доказательства.
При адъювантном и коллагеновом хронических артритах крыс заболевание может быть пассивно передано здоровому животному от заболевшего путем введения лимфоцитов. Удаление лимфоцитов из грудного протока крысы с адъювантным артритом прекращает дальнейшее развитие заболевания. Модель хронического артрита, вызываемого у цыплят с помощью бычьего глобулина и адъюванта Фрейнда (взвесь убитых микобактерий туберкулеза в минеральном воске), прямо указывает на большую роль клеточных иммунных реакций по сравнению с гуморальным. Оказалось, что после удаления у новорожденных цыплят сумки Фабрициуса, ответственной у птиц за гуморальный иммунитет, артрит вызывается без каких-либо затруднений. В то же время удаление у новорожденных цыплят вилочковой железы, определяющей клеточные иммунные реакции, делает развитие артрита невозможным.
Клинические наблюдения также подкрепляют мнение о преобладающем значении именно клеточных иммунных реакций. У лиц с врожденной гипогаммаглобулинемией и агаммаглобулинемией (т. е. с резким угнетением гуморального звена иммунитета) описывался хронический артрит, весьма близкий ревматоидному или истинный ревматоидный [Barnett Е. et al., 1970; Grayzel A. et al., 1977; Chattopadhyay С. et al., 1980]. Таким образом, даже практически полное отсутствие гуморальных иммунных реакций не препятствует развитию РА.
Напротив, только частичное снижение функции клеточного звена иммунной системы существенно влияет на проявления болезни. Так, удаление лимфоцитов из организма больных РА путем дренажа грудного лимфатического протока или лимфоцитафереза либо подавление функции иммунокомпетентных клеток с помощью массивного гамма-облучения лимфоидной ткани приводило к заметному клинико--лабораторному улучшению даже в случаях, рефрактерных к любой иной терапии.
В то же время обратное введение больному его собственных лимфоцитов, полученных в результате дренажа грудного протока и меченных радиоактивной меткой, вызывает временное обострение синовита. При этом происходит нарастание уровня радиоактивности в области суставов, что свидетельствует о поступлении аутологичных лимфоцитов именно в очаги воспаления, которое при этом усиливается.
Роль основных клеток иммунного ответа — лимфоцитов и моноцитов — подчеркивается обнаружением в синовиальном экссудате биологически активных веществ, свидетельствующих об активации этих клеток (соответственно лимфокинов и монокинов). В синовиальной жидкости из воспаленных суставов при РА находят такие лимфокины, как MIF (фактор, тормозящий миграцию макрофагов), интерлейкин-2, фактор роста В-клеток и g-интерферон, а также монокины — интерлейкин-1 и фактор, стимулирующий выделение активатора плазминогена синовиальными фибробластами.
Для более полного представления о роли клеточных иммунных реакций, так же как и о роли их взаимодействия с гуморальным звеном иммунитета, важно проанализировать клеточный состав синовиальной мембраны у больных РА, чему посвящен следующий раздел.
Сигидин Я.А.
