Патогенез ревматоидного артрита

13 Июня в 22:18 649 0


Открытие в 1948 г. РФ, оказавшегося аутоантителом к собствен­ному IgG, послужило краеугольным камнем для представления о РА как об аутоиммунном заболевании. В последующем этой концепции способствовало установление определенной клинической близости и «перекрестных» синдромов данной болезни и других заболеваний, также отнесенных к диффузным болезням соединительной ткани, при которых (особенно у СКВ) аутоиммунная патология представ­лялась наиболее очевидной.

В настоящее время существенное и, по-видимому, ведущее значе­ние иммунных расстройств в развитии РА не вызывает сомнений, хо­тя удельный вес собственно аутоиммунных нарушений оценивается по-разному. Представления о решающей роли иммунопатологии базируются на следующих источниках:

1. Частные клинические проявления болезни и ее реакции на иммунотропную терапию.

2. Экспериментальные (созданные искусственно и спонтанные) модели хронического артрита.

3. Иммуногенетическая характеристика больных РА.

4. Анализ конкретных показателей и общих закономерностей функционирования иммунокомпетентной системы при РА.

Патология гуморального звена иммунной системы очень демон­стративна при анализе экссудата из воспаленных суставов, т. е. из основных очагов локализации ревматоидного процесса.

Прежде всего обращает внимание нарастание уровня иммуноглобулинов разных классов в воспалительной синовиальной жидкости. Этот уровень, как правило, более высок, чем в сыворотке крови соот­ветствующих больных, свидетельствуя тем самым о местной продук­ции антител. Данному наблюдению полностью соответствует также значительное повышение в синовиальной мембране пораженных су­ставов количества плазматических клеток — основных продуцентов иммуноглобулинов. Часть общего количества иммуноглобулинов (прежде всего IgM) обладает свойствами РФ, причем содержание последнего в синовиальной жидкости также выше, чем в сыворотке крови.

Целенаправленные наблюдения показали, что повышенная про­дукция иммуноглобулинов, и в том числе РФ, представляет собой лишь один из этапов иммунного процесса. Было установлено, что фагоцитированные включения, обнаруженные в нейтрофилах сино­виальной жидкости у больных серопозитивным РА, содержат IgG, антитела к нему (т. е. РФ) и компоненты комплемента.

Отсюда воз­никла одна из основных современных концепций патогенеза РА. Согласно этой концепции, плазмоциты синовиальной мембраны в от­вет на невыясненный антигенный стимул вырабатывают IgG, по от­ношению к которому другие популяции плазмоцитов продуцируют аутоантитело — РФ. При взаимодействии IgG и РФ образуются им­мунные комплексы (IgG — РФ), которые способны вызвать по крайней мере 2 типа патологических реакций.

Во-первых, иммунные комплексы активируют комплемент, раз­личные компоненты которого по отдельности или в комплексах в свою очередь активируют кининовую, свертывающую и фибринолитическую системы, способствуют хемотаксису нейтрофилов и моно­цитов, повреждают клеточные мембраны, приводя в итоге к синовиту.

Во-вторых, иммунные комплексы активно фагоцитируются при­влеченными в суставную полость нейтрофилами. В процессе фагоци­тоза вырабатываются ферменты, расщепляющие компоненты биоло­гических структур, простагландины и другие низкомолекулярные медиаторы воспаления, а также токсичные радикалы кислорода. Все названные продукты фагоцитоза при их достаточно высоком уровне способны вызвать острый синовит.

Реальность всех перечисленных процессов подтверждается кон­кретными результатами анализа биоптатов синовиальной мембраны и состава ревматоидной синовиальной жидкости. Так, непосред­ственно в плазматических клетках из биопсированной синовиальной оболочки больных серопозитивным РА закономерно обнаруживают как IgG, так и РФ, что доказывает их местную продукцию. В синови­альном экссудате находят результат их взаимодействия — иммун­ные комплексы, состоящие из IgG и РФ, способные связывать первый компонент комплемента, а именно — C1q.

В этом же экссудате часто снижена общая активность комплемента (что свидетельствует о его повышенном потреблении в суставной полости) и, что еще более убедительно, — определяются продукты расщепления отдельных компонентов комплемента, относящихся как к его классическому, так и к альтернативному пути. Наконец, в синовиальном экссудате были обнаружены многочисленные непосредственные «повреждаю­щие» факторы, которые могут генерироваться в процессе фагоцитоза и реакции антиген — антитело: разнообразные низкомолекулярные медиаторы воспаления (в частности, простагландины), деструктив­ные лизосомные ферменты и т. д.



В качестве одного из доказательств роли гуморальных иммунных нарушений в патогенезе РА часто приводится наблюдаемый у ряда больных лечебный эффект плазмафереза и гемосорбции. Этот аргу­мент является весьма серьезным, но, однако, не бесспорным. Тера­певтическое влияние этих мероприятий, действительно, наиболее обоснованно можно связать с удалением из крови патогенных гумо­ральных факторов, но эти факторы могут не иметь ничего общего с антителами и циркулирующими иммунными комплексами. Данное соображение подкрепляется отсутствием прямого параллелизма между выраженностью лечебного действия плазмафереза или гемо­сорбции и динамикой показателей гуморального иммунитета в крови соответствующих больных (не говоря уже о том, что плазмаферез и гемосорбция нередко не приводят к клиническому улучшению, а в ряде случаев вызывают ухудшение).

Значение нарушений клеточного иммунитета в патогенезе РА представляется особенно существенным и, возможно, решающим для развития болезни. Это положение подкрепляется значительным фактическим материалом — экспериментальным, собственно клинико--иммунологическим (включая анализ функции иммунокомпетентных клеток) и гистоморфологическим. Ниже суммируются его основные доказательства.

При адъювантном и коллагеновом хронических артритах крыс заболевание может быть пассивно передано здоровому животному от заболевшего путем введения лимфоцитов. Удаление лимфоцитов из грудного протока крысы с адъювантным артритом прекращает дальнейшее развитие заболевания. Модель хронического артрита, вызываемого у цыплят с помощью бычьего глобулина и адъюванта Фрейнда (взвесь убитых микобактерий туберкулеза в минеральном воске), прямо указывает на большую роль клеточных иммунных ре­акций по сравнению с гуморальным. Оказалось, что после удаления у новорожденных цыплят сумки Фабрициуса, ответственной у птиц за гуморальный иммунитет, артрит вызывается без каких-либо за­труднений. В то же время удаление у новорожденных цыплят вилочковой железы, определяющей клеточные иммунные реакции, делает развитие артрита невозможным.

Клинические наблюдения также подкрепляют мнение о преобла­дающем значении именно клеточных иммунных реакций. У лиц с врожденной гипогаммаглобулинемией и агаммаглобулинемией (т. е. с резким угнетением гуморального звена иммунитета) описы­вался хронический артрит, весьма близкий ревматоидному или ис­тинный ревматоидный [Barnett Е. et al., 1970; Grayzel A. et al., 1977; Chattopadhyay С. et al., 1980]. Таким образом, даже практически полное отсутствие гуморальных иммунных реакций не препятствует развитию РА.

Напротив, только частичное снижение функции кле­точного звена иммунной системы существенно влияет на проявления болезни. Так, удаление лимфоцитов из организма больных РА путем дренажа грудного лимфатического протока или лимфоцитафереза либо подавление функции иммунокомпетентных клеток с помощью массивного гамма-облучения лимфоидной ткани приводило к замет­ному клинико--лабораторному улучшению даже в случаях, рефрактерных к любой иной терапии.

В то же время обратное введение больному его собственных лимфоцитов, полученных в результате дренажа грудного протока и меченных радиоактивной меткой, вызы­вает временное обострение синовита. При этом происходит нараста­ние уровня радиоактивности в области суставов, что свидетельствует о поступлении аутологичных лимфоцитов именно в очаги воспале­ния, которое при этом усиливается.

Роль основных клеток иммунного ответа — лимфоцитов и моно­цитов — подчеркивается обнаружением в синовиальном экссудате биологически активных веществ, свидетельствующих об активации этих клеток (соответственно лимфокинов и монокинов). В синови­альной жидкости из воспаленных суставов при РА находят такие лимфокины, как MIF (фактор, тормозящий миграцию макрофагов), интерлейкин-2, фактор роста В-клеток и g-интерферон, а также монокины — интерлейкин-1 и фактор, стимулирующий выделение активатора плазминогена синовиальными фибробластами.

Для более полного представления о роли клеточных иммунных реакций, так же как и о роли их взаимодействия с гуморальным звеном иммунитета, важно проанализировать клеточный состав си­новиальной мембраны у больных РА, чему посвящен следующий раздел.

Сигидин Я.А.
Похожие статьи
показать еще
 
Ревматология