Общие принципы терапии ревматоидного артрита. Иммунодепрессанты

15 Июня в 12:44 812 0


Благодаря своим цитостатическим свойствам иммунодепрессанты дают неспецифический анти­воспалительный эффект за счет тормозящего действия на клеточ­ную (пролиферативную) фазу воспаления. В отличие от преж­них представлений, подавление воспалительного процесса про­исходит неодновременно с явной иммунодепрессией, а иногда достоверных признаков последней по общепринятым иммунологическим показателям вообще не наблюдается.

Мы не рекомендуем назначать без особых показаний (неэффективность всех осталь­ных препаратов) ранее очень популярный иммунодепрессант хлорбутин (лейкеран), на фоне лечения которым в наших наблю­дениях у 4 больных развились злокачественные опухоли. Ряд авторов считают, однако, что в подобных случаях речь может идти лишь о случайных совпадениях. Метотрексат, считающийся в на­стоящее время лучшим иммунодепрессантом, назначают преиму­щественно в малых дозах, что почти полностью устранило проблему его побочных эффектов. Применяют обычно по 7,5 мг в неделю: в те­чение любых двух последовательных дней 3 раза по 2,5 мг с ин­тервалом между приемами по 12 ч.

Азатиоприн назначают по 150 мг/сут, хлорбутин—по 6—8 мг/сут. Первые признаки клини­ческого эффекта наступают обычно через 3—4 нед. Через 2— 3 мес при хорошей переносимости этих лекарств больных пере­водят на поддерживающее лечение, которое может продолжаться длительно (при необходимости и терапевтическом эффекте до 2—3 лет). Поддерживающие суточные дозы азатиоприна состав­ляют 100—75—50 мг, хлорбутина — 2 мг. Метотресат обычно назначают в неизменной дозе (7,5 мг в неделю), при полной ре­миссии или сомнениях в переносимости эта доза может быть уменьшена до 5 мг. Эффективность каждого из этих препаратов при РА приблизительно равна эффекту препаратов золота.

Пере­носимость их, как правило, хорошая (лучше, чем большинства остальных базисных средств). Однако иммунодепрессанты назна­чают реже в связи с традиционными представлениями об опас­ности аплазии, кроветворения, а также подавления противоинфекционного и особенно противоопухолевого иммунитета. В дей­ствительности же используемые при РА дозы иммунодепрессантов лишь у небольшого числа больных вызывают умеренное угнетение кроветворения (нейтропения, реже тромбоцитопения и анемия), нарушение менструального цикла и сперматогенеза, тошноту, кожный зуд.

Азатиоприн у некоторых больных вызывает холестатическую желтуху. Активирование инфекций встречается редко. Вероятность риска онкологических осложнений при лечении больных РА азатиоприном пока неясна. Метотрексат считается единственным иммунодепрессантом, не оказывающим потенциаль­ного канцерогенного действия.

Значительно реже используется при РА такой иммунодепрессант, как циклофосфамид. Это объясняется тем, что серьезные побочные влияния свойственны ему чаще (помимо осложнений, характерных для всей группы иммунодепрессантов, он способен вызвать обратимое облысение и такое осложнение, как геморра­гический цистит). Однако собственно лечебный эффект этого пре­парата при РА, по-видимому, выше, чем эффект метотрексата, хлорбутина и азатиоприна, т. е. его можно использовать в более резистентных случаях болезни. Начальная суточная доза циклофосфамида составляет 100—150 мг, поддерживающая — 75—50— 25 мг и даже 25 мг через день.

Среди новых иммунодепрессантов заслуживает внимания циклоспорин А, хорошо зарекомендовавший себя в трансплантологии. Он представляет собой грибковый метаболит, обладающий выра­женным тормозящим влиянием на пролиферацию и функцию Т-лимфоцитов, особенно хелперов. Предполагается, в частности, что препарат угнетает образование рецепторов для интерлейкина2 и блокирует рецепторы для пролактина.

При РА циклоспорин применялся у ограниченного числа больных в суточной дозе 2,5—10 мг/кг, отмечено отчетливое клиническое улучшение, в том числе в двойном слепом исследовании [van Rijthoven A. et al., 1986]. В то же время наблюдались серьезные побочные эффекты: снижение функции почек с нарастанием уровня креатинина, ар­териальная гипертония, желудочно-кишечные расстройства, гипер­плазия десен, парестезии, тремор, гипертрихоз, повышение уровня печеночных ферментов. Побочное действие препятствует более широкому применению циклоспорина в ревматологии. Наиболее перспективны малые дозы: 2,5—3 мг/кг в день.

В последние годы в литературе появились положительные отзывы об отечественном иммунодепрессивном препарате проспидине. Однако отсутствие проверочных исследований пока не позволяет судить о его действительном месте в лечении боль­ных РА.

При появлении инфекционных или гематологических ослож­нений (в частности, снижение абсолютного числа нейтрофилов ниже 2·109/л) иммунодепрессанты необходимо отменить. Их можно назначать вновь после полного исчезновения осложнений, но в уменьшенной дозе (50% от исходной). Противопоказания к их назначению — выраженные цитопении, паренхиматозные поражения печени, сопутствующие инфекции, беременность.

Таким образом, в настоящее время препараты золота и им­мунодепрессанты (особенно метотрексат) являются бесспорно, наиболее эффективными длительно действующими препаратами для лечения больных РА, значительно превосходя в этом отношении остальные базисные средства. В результате их назначения ремиссии развиваются не только значительно чаще, но оказываются более длительными и полными, что позволяет отказаться в эти периоды от приема остальных лекарственных препаратов (включая преднизолон и НПВП).

В применении базисных препаратов осложняющим обстоя­тельством является длительный период, требующийся для уста­новления их эффективности либо неэффективности (до несколь­ких месяцев). Относительно более коротким этот период оказы­вается для и^мунодепрессантов. Для конкретного больного не существует надежных показателей, по которым до начала лечения можно надежно предсказать эффект терапии.

Тем не менее на основании обобщенных данных о сравнительной эффективности базисных препаратов представляется целесообразной следующая схема их использования. При отсутствии явных противопоказа­ний (изменения в анализах мочи и т. д.) следует начинать терапию с препаратов золота. В случае их неэффективности, что стано­вится ясным через 3—4 мес, или непереносимости назначают D-пеницилламин.

При отсутствии удовлетворительных результа­тов через такой же срок препарат заменяют сульфасалазином или салазопиридазином. «Очередность» использования этих базисных средств и D-пеницилламина может меняться, т. е. после вынужденной отмены ауротерапии вполне допустимо назначить сульфасалазин или салазопиридазин, а D-пеницилламин при не­обходимости применить позже. Хинолиновые препараты занимают в этой иерархии последнее место, причем только при относительно легких вариантах болезни. Рассчитывать на их лечебный эффект при тяжелых формах РА практически невозможно. Левамизол не рекомендуется для повседневной практики.

Если возможности всех перечисленных базисных средств оказались исчерпанными и активность болезни не подавляется противовоспалительными препаратами, то при отсутствии противо­показаний следует начать терапию одним из иммунодепрессантов. Представляется наиболее рациональным первым применить метотрексат (исходя из возможности применения малых доз, их хорошей переносимости и отсутствия канцерогенное), а при необходимости его замены из-за малого эффекта или побочного действия назначать другие иммунодепрессанты в следующем порядке: азатиоприн, циклофосфамид, хлорбутин.

Подбор адекватного базисного средства может у отдельных больных потребовать весьма много времени. В этот период, осо­бенно если он затягивается, чрезвычайно важно подавить актив­ность процесса и устранить болевой синдром с помощью НПВП, средств местной терапии (см. ниже) и при необходимости — кортикостероидов.

Применение кортикостероидов при РА следует максимально ограничить в связи с частым развитием стероидозависимости и возможностью серьезных осложнений. Не случайно существует афоризм об обратной пропорциональности квалифи­кации ревматолога и частрты назначения им стероидных препа­ратов при РА. Тем не менее у некоторых больных воспалитель­ный процесс бывает настолько ярким, что негормональные проти­вовоспалительные препараты оказываются явно неэффективными и не уменьшают боли в суставах, экссудативные изменения, лихо­радку (динамика лабораторных показателей в первый период тера­пии имеет гораздо меньшее значение).

Необходимо подчеркнуть, что существует своеобразная категория больных РА, у которых практически полностью неэффективны любые нестероидные пре­параты (даже в сочетании и при использовании больших доз), но быстрое и яркое клиническое улучшение достигается при назна­чении даже малых доз преднизолона. Возможно, что это связано с некоторыми качественными особенностями воспалительного про­цесса. В таких случаях приходится назначать стероидные препа­раты—лучше всего преднизолон в суточной дозе 10—15 мг с последующим медленным снижением дозы (после достижения эф­фекта) на ¼ —1/8 таблетки каждые 5—7 дней.

При редко встре­чающихся особенно тяжелых гиперпиретических и суставно-висцеральных формах РА дозу преднизолона иногда необходимо по­высить до 25—30 мг/сут; в подобных случаях отменить его бы­вает очень трудно. Следует учитывать, что уменьшить дозу и тем более отменить гормональные препараты надежно удается лишь в тот период, когда проявляется эффект длительно действующих антиревматоидных средств (т. е. через несколько месяцев приема последних).

В большинстве случаев присоединение небольшой дозы преднизолона к оказавшемуся неэффективным НПВП не сопровожда­ется отменой последнего. В период развития ремиссии или яркого улучшения на фоне лечения базисными препаратами вначале делается попытка снизить дозу преднизолона (до его отмены) и лишь затем, если эта попытка удалась, начать уменьшать дозу нестероидных средств с тем, чтобы при наиболее благоприятных результатах оставить в терапии только поддерживающие дозы базисного препарата.

Сигидин Я.А.

Похожие статьи
показать еще
 
Ревматология