Лечение ревматоидного артрита Циклоспорином А

23 Июня в 23:08 731 0


Профессор Я. А. Сигидин (Институт ревматологии РАМН)

Циклоспорин А (ЦА) представляет собой циклический полипептид, выделенный из грибков Toiypocladium inflatum и Cyiindrocarpon lucidum. Среди 9 различных циклоспоринов только 3 обнаружили иммунотропные эффекты (А, С и G), из которых лишь ЦА нашел реальное применение в медицине. Важной особенностью ЦА является сочетание иммунодепрессивного действия (ярко проявившегося прежде всего при подавлении трансплантационного иммунитета) с отсутствием общего цитотоксического эффекта.

Таким образом, ЦА присуще определенное селективное влияние на иммунную систему, что выгодно отличает его от классических иммунодепрессантов, используемых в ревматологии, — как антиметаболитов (метотрексат, азатиоприн), так и алкилирующих (циклофосфамид, хлорбутин). Механизм действия ЦА не может считаться полностью выясненным, несмотря на большое количество соответствующих исследований. Большинство авторов считают, что основное значение в лечебном действии этого препарата принадлежит торможению синтеза и секреции ИЛ-2 Т-лимфоцитами.

Проникнув в клетку путем простой диффузии, ЦА специфически связывается с внутриклеточными белками — циклофиллинами, участвующими в регуляции белкового синтеза, и некоторыми другими, менее изученными регулирующими белками (в частности, с кальцийсвязывающим белком кальмодулином и кальциневрином). Есть также данные о связывании ЦА с некоторыми ядерными белками, имеющими отношение к транскрипции генов. В результате отмеченного взаимодействия ЦА с белками нарушается функционирование генов, кодирующих синтез цитокинов, вследствие чего продукция последних (особенно ИЛ-2, но также ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-6 и ИФ-у) снижается, в связи с чем происходит угнетение преимущественно Т-клеточных иммунных реакций, которым в развитии РА придается особенно большое значение.

Торможение активности В-клеток при назначении ЦА происходит, по-видимому, преимущественно вторично, за счет ингибирования Т-клеточного звена, хотя имеются отдельные наблюдения относительно первичного влияния препарата на В-клетки. Полагают, что в больших дозах ЦА оказывает тормозящее влияние на функцию В-клеток, макрофагов, тучных клеток и базофилов, клеток кости и хряща. В связи с этим становятся более понятными данные об угнетении ЦА синтеза и секреции ИЛ-1 и ФНО макрофагами. В иммунодепрессивном эффекте ЦА определенное значение придается его способности уменьшать экспрессию антигенов гистосовместимости 2-го класса (прежде всего DR) на поверхности макрофагов, что, возможно, происходит опосредованно — благодаря торможению продукции интерферона γ.

Как известно, молекулы DR играют решающую роль в представлении антигенов макрофагами Т-лимфоцитам. Некоторые авторы считают, что независимо от тормозящего влияния на систему цитокинов ЦА противодействует резорбтивному влиянию на кость простагландина Е2, ИЛ-1 и гормона паращитовидной железы. Селективность действия ЦА проявляется, в частности, в том, что он тормозит синтез только части цитокинов, вырабатываемых Т-лимфоцитами и макрофагами. Так, продукция гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора не снижается, что, возможно, объясняет редкость гематологических осложнений при лечении ЦА.

Влияние препарата

Привлекают большое внимание данные о тормозящем влиянии ЦА и некоторых его аналогов на клеточный мембранный комплекс, ответственный за множественную лекарственную резистентность, особенно по отношению к противоопухолевым препаратам. В связи с этим возникает естественный вопрос о потенциальной возможности преодолевать резистентность к антиревматическим лекарственным препаратам с помощью ЦА.

ЦА существует в виде раствора или капсул — для приема внутрь и в виде раствора — для внутривенного введения. При лечении РА препарат вводится только внутрь. Суточная доза обычно делится на 2 приема — утром и вечером. Основанием для такого назначения служит относительно длительный период полувыведения — 6 ч. Препарат метаболизируется в печени, поэтому при печеночной патологии период полувыведения может значительно удлиняться — до 20 ч. Всасывание из пищеварительного тракта происходит сравнительно медленно, иногда со значительными индивидуальными различиями, причем прием пищи еще более замедляет его; в крови ЦА активно связывается с белками, особенно с липопротеидами. Необходимо иметь в виду, что ЦА для внутривенного введения не может использоваться для приема внутрь: эта лекарственная форма не всасывается в пищеварительном тракте.

За последние годы выпущена особая микроэмульсионная форма ЦА, получившая название неорал, который также применяется внутрь (в тех же дозах), но всасывается полнее и быстрее. Он обладает большей биодоступностью, после его назначения пик концентрации препарата в крови достигается раньше и бывает более высоким.


Применение

Первые годы применения ЦА в медицине были связаны с его широким использованием в трансплантологии. В последующем селективные иммунодепрессивные свойства препарата побудили исследовать его возможный лечебный эффект при ряде заболеваний, связываемых с иммунной и аутоиммунной патологией. Естественно, что среди них большое внимание привлекали ревматические болезни, прежде всего РА.

Обобщая предшествующий опыт, B.Amor указывает, что среди болезней соединительной ткани только при РА эффективность и переносимость ЦА являются предсказуемыми и контролируемыми. Хотя до настоящего времени продолжаются отдельные попытки использовать ЦА у больных другими болезнями соединительной ткани, применение этого препарата в ревматологии показано в основном при РА (лечение проведено уже тысячам больных). Важной предпосылкой для длительного успешного лечения ЦА больных РА оказалась возможность получения терапевтического эффекта при использовании относительно малых (по сравнению с трансплантологией) доз.

Так, в 1986 г. было отмечено явное клиническое улучшение при лечении больных с тяжелыми формами РА в суточной дозе 10 мг/кг (A. van Rijthoven et al.). Однако токсичность препарата оказалась слишком высокой. В 1991 г. те же авторы обнаружили, что для достижения терапевтического эффекта оказалась достаточной суточная доза 5 мг/кг. Наиболее существенным этапом явилось установление эффективности дозы 2,5 мг/кг/сут [Сигидин Я.А., Усова С.Б., 1995; Tugwell Р., 1995]. Эту дозу мы считаем оптимальной, поскольку она обеспечивает сочетание отчетливого лечебного действия и вполне удовлетворительной переносимости. Применение меньших доз (в частности, 1 мг/кг/сут) дает явно недостаточный эффект, хотя у единичных больных некоторое улучшение отмечалось и при такой суточной дозе.

Существует ряд двойных слепых плацебо-контролируемых исследований, в которых были доказаны достоверная терапевтическая эффективность и удовлетворительная переносимость ЦА при PA [van Rijthoven А., 1986; Tugwell P., 1995; Dougados M, 1996]. Происходило существенное улучшение таких показателей активности РА, как количество болезненных и воспаленных суставов, сила кисти, утренняя скованность, функциональный индекс и С-реактивный белок. В то же время достоверной положительной динамики СОЭ некоторые авторы не отмечали.

Дозировка

Большинство современных авторов единодушны в том, что лечение ЦА следует начинать с суточных доз 2,5—3,5 мг/кг массы пациента, т.е. обычно со 150—200 мг в день. Отчетливые положительные результаты его назначения в большинстве случаев можно ожидать только через 3 мес непрерывной терапии (хотя некоторые клинические симптомы улучшения иногда появляются и несколько ранее — через 1,5—2 мес). Поэтому популярную рекомендацию увеличивать суточную дозу при ее неэффективности уже через 4—6 нед на 0,5— 1 мг/кг и продолжать аналогичное увеличение через такие же интервалы до максимальной суточной дозы 5 мг/кг нельзя считать обоснованной.

Нарастание дозы в подобных случаях происходит неоправданно быстро, тем более что отдельные исследователи отмечали наилучший результат только через 6 мес. Кроме того, увеличение суточной дозы до 5 мг/кг значительно повышает вероятность побочных эффектов. Поэтому на основании практического опыта нам представляется наиболее рациональным использовать у больных РА в качестве начальной суточной дозы ЦА 2,5 мг/кг и при хорошей переносимости сохранять ее неизменной в течение 3,5—4 мес.

Если в этот период времени положительный эффект полностью отсутствует, то дальнейшее применение препарата нецелесообразно. Если же улучшение достигнуто, но выражено недостаточно, возможно увеличение дозы до 3 или 3,5 мг/кг в сутки в последующие 2—2,5 мес, т.е. всего до 6 мес. При отсутствии удовлетворительного результата к концу этого срока продолжать терапию ЦА бесполезно.

Очень важно, что в ряде наблюдений установлено тормозящее влияние ЦА на прогрессирование деструктивных суставных изменений у больных РА [Сигидин Я.А., Усова С.В., 1995; Thompson R., 1984; Russel R., 1993; Forre О., 1994], что вполне обосновывает включение данного препарата в категорию базисных антиревматоидных средств. О том же свидетельствует возможность уменьшения доз преднизолона и НПВП на фоне успешного лечения ЦА.

В.А.Насонова, Н.В.Бунчук

Похожие статьи
показать еще
 
Ревматология