Злокачественные опухоли печени у детей

11 Сентября в 20:56 3682 0


Мезенхимома печени и рабдомиосаркома внутрипеченочных желчных протоков у детей встречаются в редких случаях. Более, чем 95% злокачественных опухолей печени, обнаруживаемых в детском возрасте, относятся к гепатобластомам или гепатоцеллюлярным карциномам. Эти два вида опухоли этиологически не связаны между собой. В клинических исследованиях и публикациях их объединяют лишь потому, что и та и другая опухоль встречаются относительно редко, хирургическое лечение при них одинаковое, равно как и реакция на одни и те же цитостатики, к которым, правда, гепатобластома более чувствительна.

Гепатобластома. Частота гепатобластом составляет 0,9 на миллион детей, а соотношение мальчики: девочки — 1,7: 1. Диагноз устанавливается в среднем в возрасте 1 года. Более «поражаемы» этой опухолью дети первых 1,5 лет жизни. В сводном обзоре 129 случаев гепатобластом были трое новорожденных детей и 11 пациентов в возрасте до полутора месяцев жизни. Отмечено также единственное наблюдение этого гистологического типа опухоли у подростка.

Четко установлена связь между гепатобластомой и синдромом Беквита-Видемана, включая его варианты. Кроме того, у 2—3% детей с гепатобластомой отмечалась гемигипертрофия. Возможно, что опухоль Вильмса, рабдомиосаркома и гепатобластома имеют в своей основе общую хромосомную аномалию с отсутствием генного продукта, необходимого для нормального созревания трех типов ткани, что в конечном счете и может приводить к развитию трех эмбриональных опухолей. Связь между гепатобластомой и семейным аденоматозным полипозом не поддается объяснению. В анамнезе при гепатобластоме у грудного ребенка описаны случаи употребления матерью гонадотропинов, а также наличия фетального алкогольного синдрома.

Гистология. Гепатобластома не имеет связи с первичным циррозом. Окружающая ее ткань печени обычно по виду не изменена. Выделяются 4 подтипа этой опухоли: фетальный, эмбриональный, макротрабекулярный и недифференцированный, состоящий из небольших клеток. Последние три подвида иногда объединяются в «смешанную» группу.

Клетки «фетальной» гепатобластомы меньше по размерам, чем нормальные гепатоциты, и имеют относительно малое число митозов. Эти клетки образуют небольшие тяжи, которые могут содержать билиарные канальца. Внутри опухоли отсутствуют как элементы портальной системы, так и билиарные протоки. «Чисто фетальный» гистологический подтип в настоящее время считается вариантом, при котором наиболее легко может быть произведено полное удаление опухоли и при котором выживаемость значительно выше, чем при других формах гепатобластом (рис. 67-3).

Гепатобластома чисто фетального гистологического типа
Рис. 67-3. Гепатобластома чисто фетального гистологического типа. Продолжительность жизни 55 детей с гепатобластомой 1 стадии — первичная опухоль полностью резецирована во время первого вмешательства, опухоли разных гистологических подтипов. Сплошная линия обозначает выживаемость пациентов с чисто фетальным гистологическим видом опухоли (N=28), прерывистая линия — выживаемость при всех других гистологических видах: эмбриональном, макротрабекулярном и недифференцированном (N=27) (р=023).

Гепатобластома может иметь хорошо выраженную ножку. Эти опухоли обычно высоко васкуляризированы и часто содержат участки фокального некроза и сосудистой инвазии (табл. 67-1). В них также могут быть зоны экстрамедуллярного гемопоэза и неопластические мезенхимальные компоненты, сопровождающиеся недифференцированные печеночные клетки.

Таблица 67-1. Сравнительная характеристика гепатобластом и гепатоцеллюлярных карцином
Сравнительная характеристика гепатобластом и гепатоцеллюлярных карцином

Клинические проявления. Клинически гепатобластома обычно проявляется значительным увеличением печени либо наличием пальпируемого отдельно от печени опухолевидного образования в правом верхнем квадранте или в средних отделах живота. Если есть другие симптомы, то они, как правило, связаны с прогрессированием заболевания. К ним относятся анорексия, потеря веса, рвота и боли в животе. Довольно нередко возникает разрыв опухоли с внутри-брюшным кровотечением и картиной острого живота. Желтуха развивается менее, чем у 5% пациентов.

У некоторых больных отмечаются булавовидные пальцы и спленомегалия.

Приблизительно у 10% пациентов мужского пола с гепатобластомой отмечается преждевременное половое созревание с увеличением гениталий и оволосением лобка. По-видимому, опухоли у этих больных секретируют чХГ-р компонент (хориогонадотропин — бета компонент). С гепатобластомой может сочетаться также ряд синдромов, в частности аноматии кальциевого метаболизма с множественными патологическими переломами, включая компрессионный перелом позвоночника.

В большинстве случаев при гепатобластомах отмечается некоторая степень остеопении (сниженная кальцификация кости), но лишь менее, чем у 5% больных, эта патология проявляется клинически. В процессе эффективно проводимой при гепатобластоме химиотерапии деминерализация костных структур может нарастать, при этом в опухоли иногда накапливаются видимые отложения кальция.

Диагноз гепатобластомы обычно достаточно очевиден, хотя у больных с подпеченочной нейробластомой или правосторонней нефробластомой может быть аналогичная симптоматика. Главным маркером гепатобластомы является альфа-фетопротеин, уровень которого при этой опухоли (любых ее гистологических подтипах) увеличивается более, чем в 90% случаев (по некоторым данным, в 95%).

Альфафетопротеин печеночного происхождения следует дифференцировать от фетопротеина, происходящего из зародышевых клеток, путем определения содержания различных углеводов. Показатели уровня сывороточного альфа-фетопротеина среди больных с гепатобластомой намного выше, чем у новорожденных или пациентов с другими опухолями печени. Только в двух ситуациях могут быть определенные сложности в этом плане, а именно — в первую неделю жизни, когда уровень альфа-фетопротеина бывает высоким, и у грудных детей с гемангиомами.

И тем не менее, в обеих ситуациях показатели альфа-фетопротеина обычно значительно ниже, чем при гепатобластомах. Регенерация печени сопровождается преходящим повышением содержания альфа-фетопротеина в сыворотке.

При гепатобластомах следует произвести УЗИ и КТ, выявляющие солидную природу опухоли (рис. 67-4), взаимоотношения которой с окружающими ее нормальными тканями устанавливаются при магнитно-резонансной томографии (МРТ). Кроме определения размеров опухоли и ее взаимоотношений с воротной и печеночными венами, важно при КТ, УЗИ и МРТ установить до операции, нет ли изолированного дополнительного поражения других частей печени, хотя следует учитывать, что дополнительные поражения не всегда выявляются этими методами до операции.

Гепатобластома
Рис. 67-4. Гепатобластома. А, На дооперационной компьютерной томограмме (КТ) живота после болюсной инъекции контрастного вещества видно большое округлое образование с неоднородным строением, расположенное в обеих долях печени.
В, На отсроченной КТ у того же пациента видны участки кальцификации внутри опухоли. Открытая биопсия во время лапаротомии подтвердила диагноз гепатобластомы.

Так, в одной из публикаций отмечено, что из дополнительных поражений, обнаруженных во время вмешательства путем интраоперационного ультразвукового исследования (ИОУЗИ), лишь 61% выявлен до операции с помощью КТ и 52% — с помощью УЗИ. Метод ИОУЗИ используется во многих медицинских учреждениях. Он, несомненно, обладает большой ценностью у детей, позволяя исключить (или подтвердить) дополнительные очаги поражения (которые невозможно выявить до операции), а также четко установить распространенность опухоли и ее взаимоотношения с сосудами.

Лечение. До 1980-х годов лечение гепатобластом было практически всегда только хирургическим. До сих пор остается справедливым мнение о том, что редкие больные с гепатобластомой выживают, если опухоль в процессе лечения не удалена. Однако при наличии метастазов должна проводиться химиотерапия, которая, кроме воздействия на метастазы, в большинстве случаев способствует значительному уменьшению размеров опухоли, хотя этот эффект не всегда продолжителен.

Если опухоль удаляют во время первичного вмешательства и затем проводят хорошо подобранную адъювантную химиотерапию, то выживаемость среди таких пациентов очень высокая. Для хирургов, которые обладают достаточным опытом в хирургической гепатологии, такая лечебная тактика является наиболее предпочтительной.

При неоперабельной опухоли продолжительная химиотерапия, включающая инфузию высоких доз доксорубицина, интенсивное лечение циспластином и другими препаратами, часто способствует значительному уменьшению размеров опухоли (нередко до 90%). Однако превращается ли опухоль при этом из «неоперабельной» в «операбельную» — вопрос спорный. Одно кажется несомненным — химиотерапия может уменьшить технические сложности, с которыми приходится сталкиваться хирургу при резекции опухоли.

Если в прошлом предоперационная химиотерапия использовалась только у больных с опухолью, считавшейся неоперабельной или сложной для резекции, то в настоящее время подобная тактика (предоперационная химиотерапия) применяется в качестве стандартного подхода, и лишь в некоторых медицинских учреждениях при легко доступных для резекции опухолях сразу идут на их удаление. Изначально схема химиотерапии включала комбинацию VAC и 5-FU (винкристин, дактиномицин, циклофосфан и 5-флюороурацил).

В настоящее время в качестве наиболее эффективных препаратов используются доксорубицин и цисплатин. Комбинация этих двух препаратов обладает высокой эффективностью, уменьшая размеры опухоли у большинства пациентов с гепатобластомой. К сожалению, у маленьких детей оба препарата могут давать тяжелые побочные реакции. Метод продолжительной инфузии доксорубицина в плане воздействия на опухоль обладает такой же эффективностью, если не большей, чем однократная инъекция препарата, но зато кардиотоксичность при этом снижается.



По некоторым сообщениям, лечение легочных метастазов цитостатиками в сочетании с удалением опухоли обеспечивает длительную выживаемость. Обычно проводится терапия цисплатином и доксорубицином как до, так и после операции. Интраартериальное введение химиопрепаратов, как это широко практикуется у взрослых с неоперабельным раком печени, редко применяется у детей из-за малого калибра сосудов и эффективности системной химиотерапии. В последнее время разработан еще один метод лечения — эмболизация неоперабельной гепатобластомы активными химиопрепаратами, взвешенными в коллагене.

Хотя облучение порой использовалось, когда не было уверенности в радикальной резекции опухоли, однако в целом лучевая терапия играет минимальную роль в лечении гепатобластом. Облучения всей печени избегают; облучение же только одной доли вызывает регенеративный ответ в оставшейся доле, что способствует восполнению «объема» печени. Облучение во время регенерации снижает интенсивность ответа на лучевую терапию.

В прошлом диагноз гепатобластомы устанавливался путем открытой биопсии, которая порой применяется и в настоящее время, если предполагается первичная резекция. При планировании отсроченной резекции обычно достаточно пункционной биопсии. Операции лобэктомии, включая правую и левую частичную и полную лобэктомию и трисегментэктомию, являющиеся основным методом резекции печени при любых ее опухолях, описаны в других руководствах (см. литературу от 37 до 40).

Для осуществления любой лобэктомии рекомендуется торакоабдоминальный доступ. Все операции начинают с выделения сосудов в воротах печени. Во многих учреждениях при этих операциях для выделения и рассечения тканей стали стандартно применять ультразвуковой аспиратор (Cavitron) и лазерные методы. В случаях технических сложностей при удалении опухоли, а в некоторых учреждениях и в качестве рутинных методов, с успехом применяются внутрипросветная окклюзия печеночных вен, гипотермия, временная окклюзия сосудов ворот печени и «гемодилюционная анестезия». Гемодинамический мониторинг должен быть неотъемлемым компонентом операции лобэктомии печени.

Гепатоцеллюлярная карцинома. Гистология. Эта опухоль гистологически аналогична гепатоцеллюлярной карциноме взрослых, хотя тяжелый цирроз непораженной опухолью части печени у детей встречается реже.

Опухоль инвазивна и, как правило, многоочаговая. В отличие от гепатобластом, эти опухоли часто «пропитаны» желчью. Признаков экстрамедуллярного гемопоэза обычно нет. К характерным гистологическим особенностям гепатоцеллюлярных карцином относятся большие опухолевые клетки, широкие трабекулы, гигантские опухолевые клетки и выступающие ядра. Ко времени постановки диагноза обычно уже имеются метастазы карциномы в региональные лимфоузлы, легкие и иногда в кости.

Известен один гистологический подтип этой опухоли — фиброламеллярная гепатоцеллюлярная карцинома. Данный вариант характеризуется наличием глубоко эозинофильных гепатоцитов, окруженных избыточным количеством фиброзной стромы, которая разделяет эпителиальные клетки на узелки. У взрослых эта форма гепатоцеллюлярной карциномы обычно высоко «резектабельна» и прогноз лучше, чем при других типах опухолей. Хотя данный вид гепатоцеллюлярной карциномы и встречается у детей, однако в детском возрасте о благоприятном прогнозе говорить, к сожалению, не приходится.

Сочетанная патология. Гепатоцеллюлярная карцинома у детей нередко имеет связь с вирусом гепатита В (HBV), как и у взрослых в некоторых географических регионах. Поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) выявлялся с определенной частотой у детей с этой опухолью в сочетании с циррозом или без цирроза. Описаны также случаи перинатальной передачи HBsAg и последующего развития у ребенка гепатоцеллюлярной карциномы менее, чем через 10 лет. Таким образом, у детей требуется более короткий период для развития опухоли, чем у взрослых, у которых опухоль иногда возникает через 20 лет.

Если грудные дети с наследственной тирозинемией доживают до старшего возраста, то у них отмечается высокая частота гепатоцеллюлярной карциномы. При билиарной атрезии и заболеваниях, ее симулирующих и объединенных термином «неонатальный гепатит», эта опухоль также может развиваться в последующем.

Существует описание случая, когда у 26-месячного мальчика с циррозом, вторичным по отношению к тотальному парентеральному питанию, развилась гепатоцеллюлярная карцинома. У взрослых эта опухоль в основном поражает людей с алкогольным циррозом, но не связана с билиарным циррозом. У детей практически при любом типе цирроза частота гепатоцеллюлярной карциномы повышена.

Гомозиготная форма недостаточности альфа,-антитрипсина сочетается с повышенной частотой как гепатоцеллюлярной карциномы, так и доброкачественных опухолей печени. При недостаточности глюкозо-6-фосфатазы (тип 1 болезни накопления гликогена), кроме возможности развития «псевдоопухолей», доброкачественных опухолей и кист, о чем сообщалось в прошлом, отмечается и повышенная частота гепатоцеллюлярной карциномы. Эта опухоль выявлялась также у больных с нейробифроматозом, атаксиейтелеангиэктазией и семейным полипозом.

При длительном применении андрогенных анаболических стероидов у детей могут развиваться и гепатоцеллюлярная карцинома, и доброкачественные опухоли. Как было отмечено выше, эти опухоли часто мультицентричны, хорошо дифференцированы и редко дают метастазы. Природа этих опухолей не известна, но у некоторых детей они прогрессируют, приводя к фатальному исходу. Имеются также сообщения о развитии гепатоцеллюлярной карциномы у детей, получавших per os метотрексат по поводу острой лимфобластной лейкемии.

Клинические проявления. Из сказанного выше становится ясно, что примерно одна треть детей с гепатоцеллюлярной карциномой имеет в анамнезе факторы, предрасполагающие или непосредственно связанные с развитием этой опухоли. Пациенты с гепатоцеллюлярной карциномой обычно намного старше детей с гепатобластомой (см. табл. 67-1), их средний возраст 9—10 лет. В клинической картине быстро появляется опухолевидное образование в животе, живот увеличивается в размерах. Часто отмечаются боли в животе, анорексия, потеря веса, у 15—20% больных — желтуха и лихорадка.

Более, чем у 5% пациентов, в результате разрыва опухоли возникает гемоперитонеум. У большинства детей отмечается легкая анемия и более, чем у 10% — тромбоцитоз. Часто выявляется повышение уровней энзимов в сыворотке (SGOT и SGPT), лактат-дегидрогеназы (ЛДГ) и щелочной фосфатазы, а также желтуха. Концентрация альфафетопротеина в сыворотке у детей с гепатоцеллюлярной карциномой повышена примерно на 50%, но этот уровень ниже, чем у детей с гепатобластомой. Диагностическое обследование и стадирование заболевания производится так же, как при гепатобластоме.

Лечение. Хирургический доступ при лечении этой опухоли такой же, как при гепатобластоме. У старший детей с гепатоцеллюлярной карциномой, многие из которых имеют цирроз, встречаются те же технические трудности во время операций, что и у взрослых пациентов. Гепатоцеллюлярная карцинома, в отличие от гепатобластомы, очень редко имеет хорошо выраженную ножку. Лучевая терапия используется редко, поскольку она отрицательно влияет на регенеративные свойства печени, которая и так у многих пациентов резко уменьшена в размерах в результате цирротического процесса.

В прошлом пациенты с гепатоцеллюлярной карциномой и с гепатобластомой получали химиотерапию по одной и той же схеме. Хотя и известно, что гепатоцеллюлярная карцинома хуже, чем гепатобластома отвечает на лечение большинством химиопрепаратов, однако трудно выявить тот специфический препарат, который наиболее эффективен при каждой из этих опухолей.

Исследования Группы по изучению рака у детей (Children's Cancer Study Group) подтверждают, что гепатобластома лучше, чем гепатоцеллюлярная карцинома поддается лечению всеми применяющимися в настоящее время препаратами. Прогностически нет ни одного подвида карциномы, включая и фиброламеллярный тип, при котором прогноз был бы столь же благоприятен, как при чисто фетальной форме гепатобластомы.

Рекомендуемая последовательность дооперационных диагностических исследований и вмешательств у детей с неидентифицированным опухолевидным образованием печени. Производят стандартное гематологическое и биохимическое обследование, включая определение альфа-фетопротеина, билирубина, SGOT и SGPT. За рентгенографией грудной клетки и брюшной полости следует УЗИ, позволяющее уточнить, откуда исходит «опухоль», каковы ее взаимоотношения с долями печени и прилежащими органами.

При этом также можно определить, является ли образование солидным, кистозным и не содержит ли кальцификаты. С помощью допплеровского УЗИ оценивают кровоснабжение. При некоторых опухолях УЗИ бывает достаточно для постановки точного диагноза. Если диагноз остается неясным, то после УЗИ обычно производят КТ до и после внутривенного введения контрастного вещества. Этот метод подтверждает диагноз, поставленный на основании УЗИ, и часто дает дополнительную информацию.

При подозрении на злокачественную опухоль следующий этап обследования — КТ грудной клетки. КТ позволяет проводить исследование лишь в аксиальной плоскости, в то время как МРТ обеспечивает возможность получить изображение в разных плоскостях. Во фронтальной плоскости МРТ дает информацию о вовлечении в процесс печеночных долей и смешении сосудов. Кроме того, с помощью МРТ можно отдифференцировать злокачественную опухоль от гемангиомы, поскольку гемангиома имеет пролонгированный Т2 индекс.

Радионуклидное исследование помогает провести дифференциальную диагностику между аденомой, карциномой и фокальной гиперплазией. Артериографию редко производят в процессе диагностики, за исключением тех случаев, когда у новорожденного ребенка с подозреваемой гемангиомой печени уже поставлен катетер в пупочную артерию. Кроме того, артериография производится перед эмболизацией гемангиомы или перед химиоэмболизацией неоперабельной опухоли или опухоли с метастазами.

К.У. Ашкрафт, Т.М. Холдер
Похожие статьи
  • 14.09.2014 5105 21
    Cмешанные опухоли. Опухоли мягких тканей

    Группа мягкотканных опухолей включает в себя широкий круг разнообразных неоплазм. У детей доброкачественные опухоли в большинстве своем исходят из сосудов или из фиброзных тканей. Среди злокачественных новообразований мягкотканная саркома (МТС) встречается у детей более часто, чем у взрослых...

    Детская онкология
  • 08.09.2014 4159 20
    Лимфангиомы. Лечение

    Лечебная тактика при кистозных гигромах определяется их клиническими проявлениями, размерами, локализацией, а также наличием (или отсутствием) осложнений. Наилучший метод — полное тщательное иссечение гигромы, но, к сожалению, это не всегда бывает возможно. Удаление некоторых гигром может ин...

    Детская онкология
  • 18.09.2014 4102 28
    Аденоматозный (семейный) полипоз толстой кишки

    Аденоматозный (семейный) полипоз толстой кишки — редкая наследственная патология, передающаяся аутосомно-доминантным путем, при которой неисчислимое множество «предзлокачественных» аденоматозных полипов развиваются в толстой  кишке  в  течение  первых ...

    Детская онкология
показать еще
 
Детская хирургия