Васкулиты

11 Августа в 17:10 3904 0


Васкулитами (vasculitis; от лат. vasculum небольшой сосуд + -itis; «ангиит») называют воспаление стенок кровеносных сосудов различной этиологии. В зависимости от того, какие сосуды вовлечены в процесс, различают несколько видов васкулитов. Прежде всего, васкулиты подразделяют на первичные и вторичные (симпоматические), возникающие как проявление другого заболевания, например, ревматизма, СКВ, опухолей, аллергий, эндокринных заболеваний, некоторых инфекций, таких как скарлатина, сепсис, сыпной тиф и т.п. Кроме того, выделяют системные и сегментарные васкулиты. В первом случае это генерализованное поражение сосудов, во втором местный процесс. Наконец, васкулиты подразделяют по локализации воспаления — во внутреннем (эндо-), среднем (мезо-) или наружном слоях сосуда (периваскулиты), либо с поражением всех слоёв (панваскулиты), а для обозначения сочетанного поражения артерий и вен используют термин ангиит. Как правило, для васкулитов характерна полиорганностъ поражения (Семенкова, 1988).

Как было показано при описании СКВ, начавшийся по разным причинам коллагеноз развивается по иммунокомплексному механизму с нарушением процессов метаболизма, появлением в крови аутоиммунных антигенов, вызывающих образование аутоантител. Иммунные нарушения проявляются изменениями лабораторных показателей, такими как увеличение продукции иммуноглобулинов, криоглобулинемия, Т-лимфоцитопения, снижение уровня комплемента (сывороточного белка с ферментативной активностью), иногда — тромбогеморрагическим синдромом и пр. Наиболее часто встречающиеся формы васкулитов: гигантоклеточный (височный) артериит, васкулит геморрагический (болезнь Шенлейна-Геноха), гранулематоз Вегенера (некротизирующий ангиит с гранулематозом), болезнь Мошковича (тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, тромботическая микроангиопатия), неспецифический аортоартериит (облитерирующий брахицефальный артериит, синдром Такаясу, болезнь отсутствия пульса), периартериит узелковый (болезнь Куссмауля-Мейера), системный артериит (вариант узелкового пери- артериита), тромбангиит облитерирующий (болезнь Винивартера-Бюргера).

Основной причиной возникновения васкулитов считается иммунная дисфункция — поражение клетками иммунной системы организма и вырабатываемыми ими агрессивными веществами собственных тканей и органов. В свою очередь, такую дисфункцию могут вызвать разные факторы, в частности, инфекции. По крайней мере, при двух первичных системных васкулитах — узелковом и криоглобулинемическом полиартериите — доказана роль вирусов: соответственно, вирусов гепатита В и С. Кроме вирусов, вредны очаги хронической бактериальной (гнойной) инфекции, особенно хронический тонзиллит. Способны вызвать васкулит также лекарственные препараты, бесконтрольное введение вакцин и сывороток, неумеренное пребывание на солнце или переохлаждение. Среди причин коллагенозов отмечены также особенности внутреннего гормонального статуса: некоторые васкулиты (неспецифический аортоартериит Такаясу и гигантоклеточный артериит) чаще развиваются у женщин, а узелковый полиартериит — у мужчин. По-видимому, дисбаланс в функции иммунной системы могут вызывать высокие концентрации в крови половых гормонов (эстрогенов у женщин, тестостерона у мужчин). В большинстве случаев васкулиты не передаются по наследству, хотя идентифицированы некоторые гены, чаще встречающиеся у заболевших системными васкулитами. На сегодня научное объяснение всех этих процессов неполное и страдает логическими несоответствиями, требуются дополнительные наблюдения.

Механизм повреждения тканей иммунными комплексами при васкулитах такой же, как и при сывороточной болезни. В условиях избытка «ауто»-антигенов образуются иммунные комплексы (ИК), которые откладываются в стенках сосудов с повышенной проницаемостью. По Харрисону (2005), повышение проницаемости сосудов обусловливают гистамин, брадикинин и лейкотриены, высвобождаемые тромбоцитами и тучными клетками (рис. 1).

Вещества, увеличивающие проницаемость сосудов, вызывающую отложение ИК

Рис. 1. Вещества, увеличивающие проницаемость сосудов, вызывающую отложение ИК

Отложение ИК активирует комплемент, образуется фрагмент С5а. Он привлекает нейтрофилы, которые инфильтрируют сосудистую стенку, фагоцитируют иммунные комплексы и высвобождают повреждающие сосудистую стенку ферменты. В дальнейшем в сосудистой стенке появляются лимфоциты и макрофаги. В конечном итоге просвет сосуда уменьшается и возникает ишемия тканей, с чем и связаны проявления болезни.

Для лечения васкулитов используют различные препараты; чаще всего — нестероидные противоспалителъные препараты (НПВП), глюкокортикоиды, а при тяжелом течении заболевания — иммуносупрессоры, в частности, циклоспорин А. Практически при всех формах заболевания показан плазма- ферез. Для восстановления регуляции иммунитета рекомендуют также нормоксическую баротерапию, обеспечивающую стойкое восстановление микроциркуляции и кровоснабжения, то есть энергетический обмен в иммунокомпетентных органах (костном мозге, тимусе, селезенке). Этот метод используют, в частности, в сочетании с противовоспалительными препаратами и циклоспорином А.

Глюкокортикоиды (ГК) и минералокортикоиды (МК) химически являются очень близкими веществами, производными циклопетпанпергидрофенантрена (эта структура синтезируется в организме млекопитающих в виде холестерина; рис. 2).

Холестерин

Рис. 2. Холестерин

В дальнейших реакциях в пучковой и сетчатой зонах коры надпочечников образуются ГК (17-оксикортикостероиды, например, кортизол), а в клубочковой зоне — МК (17-дезокси-кортикостероиды, например, альдостерон), то есть они отличаются всего лишь отсутствием кислородной группы в 17-положении. После проникновения в клетку кортикостероиды связываются с рецепторами в цитоплазме, получившийся комплекс перемещается в ядро, и в итоге регулирует синтез белков. Кроме того, по-видимому, имеется и другой механизм, так как эффект гормона проявляется быстрее, чем через сутки, как это должно происходить по описанному механизму. Основной ролью кортикостероидов считается регулировка электролитного баланса (Греннер, 2004).

Несмотря на почти одинаковые структуры ГК и МК, их секреция происходит с помощью разных механизмов. Выделение кортизола (ГК) зависит от адренокортикотропного гормона (АКТГ), синтез которого регулируется кортикотропин рилизинг-гормоном (КРГ). Выделение альдостерона (МК) регулируется системой ренин-ангиотензин с помощью ангиотензин-преврагцащего фермента (АПФ), а также К+.

Кортикостероиды оказывают разнообразные эффекты на очень многие процессы обмена — на глюконеогенез, синтез гликогена, липидный обмен, обмен белков и НК. ГК в высокой концентрации тормозят иммунологический ответ организма и вызывают явно выраженный противовоспалительный ответ. Они необходимы для функционирования сердечно-сосудистой системы, поддержания водно-электролитного гомеостаза; усиливают задержку Na+ и выведение К+, тормозят рост и развитие фибробластов, синтез коллагена и фибронектина. Последствием этих эффектов становятся истончение кожи, её повреждаемость и плохое заживление ран. В костной ткани ГК тормозят деление клеток, отложение коллагена, усиливают действие паратиреоидного гормона (ПТГ), что увеличивает содержание Са2+ в плазме, индуцируя остеопороз (Греннер, 2004).

Например, преднизалон задерживает Na+ и воду в организме, стимулирует выведение К+, снижает абсорбцию Са2+ из ЖКТ, «вымывает» его из костей, повышая выведение почками. Противовоспалительный эффект зависит от снижения выработки эозинофилами медиаторов воспаления, снижения числа тучных клеток, вырабатывающих гиалуроновую кислоту, уменьшения проницаемости капилляров, стабилизации клеточных мембран и мембран органелл (лизосом). В целом препарат подавляет функцию и развитие лимфоидной и соединительной ткани.

МК воздействуют на почки, стимулируя активный транспорт Na+ в дистальных извитых канальцах и собирательных трубочках, и тем самым задерживая этот ион в организме. При этом они способствуют выделению почками, потовыми железами, слизистой кишечника и слюнными железами ионов К+, Н+ и NH4+ со скоростью в 1000 раз большей, чем кортизол и кортикостерон. Таким образом, альдостерон образует комплекс с рецептором и индуцирует синтез белка, который стимулирует продукцию АТФ митохондриями, с одной стороны, и активность натриевого насоса, с другой, с помощью повышения активности пермеазы для Na+ в канальцевых клетках почек (Edelman, 1978).

Из-за побочных эффектов кортикостероиды, как противовоспалительные средства, можно заменить нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП = NSAID). Наиболее известные препараты из этой группы — аспирин, ибупрофен и диклофенак (рис. 3). Это производные, соответственно, ацетилсалициловой, пропионовой и фенилуксусной кислот. Все НПВП вызывают мало побочных эффектов и считаются относительно безопасными, хотя в некоторых случаях проявляют дозозависимые эффекты. В частности, их использование запрещено для детей до 6 лет, так как они могут вызвать язву желудка и астму.

Наиболее широко применяемые НПВП

Рис. 3. Наиболее широко применяемые НПВП

Механизм действия большинства НПВП сходен. Они являются неселективными ингибиторами гемсодержащего фермента простагландин-синтазы, обладающей свойствами циклооксигеназы и пероксидазы (Сох 1 и Сох 2), которая из С20-полиненасыщенной жирной кислоты (арахидоновой — компонента фосфолипидов плазматических мембран) вырабатывает простагландины и тромбоксан (рис. 4).

Простагландин и тромбоксан

Рис. 4. Простагландин и тромбоксан

Поскольку простагландины регулируют развитие воспаления, их недостаток и обеспечивает болеутоляющее, жаропонижающее и аптиревматическое действие НПВП. Развитие отмеченного выше побочного эффекта объясняется просто. Простагландины стимулируют выделение мукоидов, которые защищают слизистую оболочку желудка от действия протеаз. Поэтому продолжительный приём аспирина может вызвать язвенную болезнь. За открытие механизма действия аспирина англичанин J.R. Vane получил Нобелевскую премию по физиологии-медицине в 1982 г.

Эту премию с ним разделили шведские учёные S.K. Bergstrom и B.I. Samuelsson, получившие ее за открытие механизма действия эйкозаноидов. Эти вещества участвуют в синтезе и выделении гормонов, контролирующих сокращение гладкомышечных клеток, в том числе в кровеносных сосудах, влияют на метаболизм костной ткани и иммунную функцию. В ряде случаев их действие опосредовано цЛМФ и цГМФ, и развивается после связывания с рецепторами мембран. Поэтому применение НПВП при васкулитах может снижать действие аутоантигенов на иммунную систему.

Как отмечалось, при высокой активности аутоиммунных заболеваний назначают иммунодепрессант циклоспорин А, представляющий собой циклический полипептид из 11 аминокислот. Он подавляет синтез антител Т-лимфоцитами, задерживая образование лимфокинов, в частности, фактора роста лимфоцитов интерлейкина 2. Кроме того, он задерживает Т-лимфоциты в фазах G0 и Gt клеточного цикла, оказывая на них специфичное обратимое действие. В отличие от цитостатиков, циклоспорин не ингибирует гемопоэз и не влияет на функцию фагоцитов. Препарат широко применяют с целью уменьшить реакцию отторжения при пересадке органов и костного мозга.

Наиболее известные побочные эффекты циклоспорина А — нарушение функции почек и артериальная гипертония. Со стороны других систем организма также могут развиваться дозозависимые побочные реакции, но многие из них обратимы. Длительное применение иммунодепрессантов, причем не только циклоспорина, повышает риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, а также инфекций, вызываемых различными возбудителями. Поэтому лечение васкулитов с помощью таких препаратов следует проводить под жёстким контролем.

Медицинская бионеорганика. Г.К. Барашков

Похожие статьи
  • 20.07.2012 74441 44
    Типы химических связей

    Каждый атом обладает некоторым числом электронов. Вступая в химические реакции, атомы отдают, приобретают, либо обобществляют электроны, достигая наиболее устойчивой электронной конфигурации. Наиболее устойчивой оказывается конфигурация с наиболее низкой энергией (как в атомах благородных газов&...

    Бионеорганика
  • 21.07.2012 19404 16
    Ионные насосы

    Ионными насосами называют молекулярные механизмы, локализованные в мембране и способные транспортировать вещества за счет энергии, высвобождаемой при расщеплении АТФ, или любого другого вида энергии.

    Бионеорганика
  • 19.06.2012 17249 20
    1 группа (1А подгруппа) — щелочные металлы (главная группа)

    В нее входят Li, Na, К, Rb, Cs, Fr (табл. 1 и 2). По многим химическим свойствам несколько отличается от других щелочных металлов Li+, имеющий диагональное сходство с Mg2+.

    Бионеорганика
показать еще
 
Биотехнологии и биоматериалы