Системная красная волчанка (СКВ)

11 Августа в 2:00 1973 0


Попытки объяснить причины возникновения тех или иных заболеваний воздействием какого-либо одного фактора часто оканчиваются неудачей. Поэтому В. К. Подымов (1981) рассматривает этиологию системной красной волчанки (СКВ) как производное от взаимодействия ряда внешних (инсоляция, травма кожи, действие некоторых лекарственных препаратов, воздействие на ретикулярно-эндотелиальную систему, инфекции, в том числе вирусные) и внутренних (недостаточность N-ацетилтрансферазной системы, как генетически обусловленная, так и вызванная физиологическими условиями, например, менструацией, беременностью, родами) факторов. Различные комбинации этих факторов определяют развитие двух вариантов красной волчанки — дискоидной и системной (ДКВ, СКВ), в рамках последней выделяют также лекарственную волчанку (ЛКВ).

Ведущим патологическим процессом при красной волчанке является поражение соединительной ткани, в частности, нарушение некоторых стадий синтеза коллагена. Вообще все системные заболевания соединительной ткани, хотя и различаются по ряду признаков, имеют общие патогенетические механизмы. Краеугольным камнем этих механизмов является взаимодействие ферментов, участвующих в синтезе коллагена и эластина. Кроме лизилоксидазы и пролилгидроксилазы, еще одним ключевым ферментом в механизме возникновения дерматозов является N-ацетилтрансфераза (N-AT).

N-АТ — важнейший фермент нейтрализации активных аминных донорных групп лигандов различного происхождения. После ацетилирования первичные аминогруппы ариламинов полностью теряют способность к комплексообразованию. Поэтому они не могут блокировать металлсодержащие ферменты. Если ацетилирование поступивших в организм лигандов, образующих, например, с Сu комплексы с константой устойчивости, превышающей константу устойчивости лизилоксидазы, происходит быстро, лекарственные волчаночноподобные синдромы не развиваются. Так же обстоит дело с другими переходными металлами.

В фармакогенетических исследованиях установлен бимодальный характер распределения способности организма к ацетилированию лекарственных препаратов, т.е. активности N-АТ. Вследствие полиморфизма этого фермента возникает необходимость учитывать генетический аспект реакции разных организмов на один и тот же лекарственный препарат. У медленных ацетиляторов патология может развиться быстрее и от меньших доз препаратов, чем у быстрых ацетиляторов.

В физиологических условиях N-АТ осуществляет не ацетилирование внешних (лекарственных) лигандов, а нейтрализацию аминогруппы собственных лигандов. Прием лекарственных препаратов, в молекуле которых содержится аминогруппа, может приводить к конкуренции этой группы с собственными лигандами организма за N-АТ. Поскольку ацетилирование является механизмом детоксикации и осуществляется в основном ретикуло-эндотелиальной системой, при дополнительных нагрузках на эту систему её детоксицирующая функция подавляется. В результате высвобождающаяся часть аутолигандов переключается на блокирование металлсодержащих ферментов. У больных функция ацетилирования может ослабляться инфекциями, в том числе вирусными.

С учетом вышеизложенного можно представить механизм сопряжения патогенеза ДКВ и СКВ. Рассмотрим, каким образом воздействие какого-либо внешнего фактора, например инсоляции, может в организме приводить к поражению кожи (ведущему патогенетическому процессу при ДКВ), а затем, при наличии определенных внутренних условий, к запуску СКВ.

Сальные железы (glandulae sebaceae) кожи человека и млекопитающих служат для синтеза жира, выделяемого на поверхность кожи в виде кожного сала (sebum cutaneum). Они состоят или из одной трубочки (выводного протока), оканчивающейся пузырьковидным расширением (секреторным отделом), или же (чаще) — из группы таких трубочек, открывающихся в одну широкую трубочку, и относятся к гроздевидным, или альвеолярным, железам.

Порфирины сальных желез, в частности, копропорфирин III, отличаются повышенной химической активностью и поглощают свет с длиной волны 400-410 нм. В норме они обеспечивают фотодинамическую защиту кожи от инфекции, поскольку энергия поглощенного света может активировать ферменты антиокислительной системы в лизосомах клеток сальных желез и улучшать иммунную защиту поверхности кожи.

Повышение фотодинамической активности порфиринов связано с изменениями гормонального профиля организма, в частности, с секрецией β-меланоцитстимулирующего и половых гормонов. Считают, что они регулируют саловыделительную функцию кожи. В норме протопорфирин III вновь возвращается в митохондрии, где превращается в протопорфириноген IX с последующим включением Fe2+ с помощью фермента феррохелатазы и образованием гема.

При снижении биосинтеза порфиринов под действием солей Zn, Mg, глюконата Са, преднизолона, делагила, седуксена, а также при отравлениях Pb, могут возникать вульгарные угри. При повышенном биосинтезе порфиринов при воздействии алкоголя, хинина, барбитуратов, АТФ и витамина В12 может развиться фотодерматоз.

Таким образом, механизм развития фотодерматоза выглядит следующим образом: повышенное содержание копропорфирина III в клетках эпителия сальных желез дестабилизирует мембраны лизосом. Высвобождающиеся лизосомальные гидролитические ферменты разрушают клетки сальных желез и базальные мембраны, а по мере прогрессирования процесса — даже клетки эпидермиса и дермы. В крови и лимфе появляются неизвестные иммунной системе организма фрагменты кожного сала, то есть активные дополнительные биолиганды.

В целом они представляют собой поли-аутоантигены. В силу особенностей голокринового типа секреции (когда клетки желез полностью разрушаются и всё их содержимое превращается в секрет) в кожном сале содержатся не только липидный компонент — аналог адъюванта Фрейнда, но и набор фрагментов ДНК, РНК и белков клеточных органелл. Кроме того, в нем наличествуют «свободные» ионы металлов 4 периода, которые взаимодействуют между собой и с активными функциональными группами этих фрагментов. Вследствие реакции на них иммунной системы в крови больных появляется широкий спектр аутоантител. Внешне этот процесс вначале проявляется фотодинамическим воспалением отдельных волосяных фолликулов (фотодинамический фолликулит), а затем продолжается в виде фотодерматоза.

При ДКВ поражения кожи проявляются по описанному механизму только на участках кожи, содержащих в секрете кожного сала порфирины (лицо — преимущественно нос и щеки, шея, спина, грудь). Поражения кожи других частей тела, по-видимому, имеют другой генез, носят вторичный характер и могут быть обусловлены сосудистыми изменениями (васкулиты).

Далее процесс, приводящий к системному заболеванию, протекает следующим образом: увеличивается содержание аутолигандов в крови и лимфе; они, не успевая ацетилироваться, особенно у медленных ацетиляторов, вступают в конкуренцию за активные центры металлсодержащих ферментов, в частности, Сu лизилоксидазы и Fe пролилгидроксилазы, блокируя их активность. Как следствие, мономеры коллагена и эластина не могут полимеризоваться в нормальную соединительную ткань, и это проявляется поражением разных органов.

При СКВ в 78% случаев поражается система крови, в 75% — кожа, в 73% — суставы, в 46% случаев развивается лихорадка, в 37% поражается ЦНС, в 29% - легкие, в 19% — отмечается антифосфолипидный синдром, в 17% поражается печень, в 15% развивается полисерозит; остальные органы поражаются в 29% случаев. То есть развивается картина системного полимикроэлементоза (ПМЭ). Последний отличается от СКВ повышенным содержанием какого-то элемента-инициатора заболевания и нарушением обычного соотношения элементов. Если на этой стадии процесса пациент получает препараты, представляющие собой ариламины и содержащие в молекуле аминогруппы, разрушение соединительной ткани будет усугубляться (рис. 1).

Предполагаемый механизм развития ДКВ и СКВ

Рис. 1. Предполагаемый механизм развития ДКВ и СКВ

Подобный механизм может участвовать в развитии ряда других болезней, например, послеоперационной спаечной болезни и др.

Медицинская бионеорганика. Г.К. Барашков

Похожие статьи
  • 20.07.2012 74222 44
    Типы химических связей

    Каждый атом обладает некоторым числом электронов. Вступая в химические реакции, атомы отдают, приобретают, либо обобществляют электроны, достигая наиболее устойчивой электронной конфигурации. Наиболее устойчивой оказывается конфигурация с наиболее низкой энергией (как в атомах благородных газов&...

    Бионеорганика
  • 21.07.2012 19372 16
    Ионные насосы

    Ионными насосами называют молекулярные механизмы, локализованные в мембране и способные транспортировать вещества за счет энергии, высвобождаемой при расщеплении АТФ, или любого другого вида энергии.

    Бионеорганика
  • 19.06.2012 17181 20
    1 группа (1А подгруппа) — щелочные металлы (главная группа)

    В нее входят Li, Na, К, Rb, Cs, Fr (табл. 1 и 2). По многим химическим свойствам несколько отличается от других щелочных металлов Li+, имеющий диагональное сходство с Mg2+.

    Бионеорганика
показать еще
 
Биотехнологии и биоматериалы