Металл-лигандный гомеостаз (МЛГ) и теория металл-лигандной патологии

21 Июля в 0:01 7245 0


Не только в медицине, но и в биохимии взаимодействие металлов с лигандами изучено слабо. Как правило, их влияние на организм оценивают по отдельности, а не в совокупности. Это не только непродуктивно, но и может приводить к выбору неправильной стратегии лечения, усугубляющей болезнь.

Одной из важнейших задач медицинской бионеорганики является помощь клиницистам в правильных диагностике, мониторинге и прогнозировании течения заболеваний, при развитии которых в организме человека происходят нарушения металл-лигандного гомеостаза (МЛГ). Авторы теории металл-лигандной патологии (Подымет с соавт., 1979) описывают его следующим образом:

С точки зрения бионеорганики любой живой организм отличается от неживой природы тем, что ионы металлов, особенно переходных, содержатся в нем не в свободной форме, а практически полностью связаны биолигандами в хелатные комплексы. Биолигандами являются витамины, аминокислоты, оксикислоты, биогенные амины, полипептиды, нуклеотиды и нуклеиновые кислоты, медиаторы и другие метаболиты. В большинстве случаев активными биолигандами являются и лекарственные препараты. Для осуществления весьма сложной последовательности реакций обмена веществ ферменты и субстраты должны обеспечивать при связывании в комплексы высокую специфичность этого процесса. Она достигается точным пространственным расположением их компонентов в составе хелатных комплексов. Ионы металлов, будучи активными центрами, поляризуют различные участки комплексов, изменяя их реакционную способность.

Наиболее значимую роль в жизнеобеспечении органического мира играют переходные металлы, у которых в d-оболочке имеются неспаренные электроны. Любое изменение электронной структуры активного центра, например, заполнение внешней оболочки в результате окислительно-восстановительных реакций или донорно-акцепторных взаимодействий, приводит к конформационным изменениям структуры комплекса, и тем самым к изменению его реакционной способности.

Если обозначить «металлы жизни» символом М, а «лиганды жизни» — символом Л, то по закону действия масс соотношение концентраций реагентов и продуктов реакции для каждой обратимой химической реакции окажется строго определено формулой:

М + Л = МЛ,

где МЛ — хелатный комплекс. В биомедицинском смысле это означает, что в любом здоровом организме должен соблюдаться МЛГ Нарушение этого равновесия может приводить к развитию патологии (хелатной патологии). Таким образом, и избыток, и дефицит необходимых металлов или лигандов приводят к сдвигу равновесия МЛГ. Оно приобретает вид:

М + Л + М1 + Л1 ↔ МЛ + M1Л + МЛ1 + М1Л1

В этой формуле М и Л со значком «1» обозначают, соответственно, «патологические» металлы и лиганды; следовательно, три последних члена правой части уравнения обозначают «патологические» хелатные комплексы. Они могут не иметь токсичных свойств, но просто отличаться по свойствам от нормально функционирующих обычных комплексов.

Эти формулы приведены только для иллюстрации смысла теории металл-лигандной патологии, поскольку в живом организме и металлов, и тем более лигандов содержится существенно больше, чем обозначено в формуле. При этом нарушение МЛГ может быть вызвано даже только изменением концентраций необходимых («эссенциальных») металлов или лигандов. Подобным образом развиваются патологические изменения при микроэлементозах, когда из-за продолжительного и бесконтрольного приема лекарственных препаратов или биодобавок возникают нарушения отдельных процессов метаболизма, которые могут приводить к развитию клинически значимых симптомов.

Нарушения МЛГ многообразны. Они могут быть спровоцированы разными факторами - внешними (вирусы, бактерии, биологически активные вещества, лекарственные препараты, интоксикация и др.) или внутренними (недостаточный синтез гормонов, замедленная детоксикация, генетические нарушения и др.). Источником М1 и Л1 могут быть не только металлы и лиганды токсической природы, но и просто избыток или недостаток в пище, принимаемой жидкости или ингалируемых аэрозолях обычных и необходимых веществ.

Вышеизложенное можно представить в виде следующей схемы хелатной патологии (рис. 1, Гладких, Сернов, 2002).

Схема хелатной патологии

Рис. 1. Схема хелатной патологии

Избыток нежелательных ионов металлов в настоящее время корректируют введением комплексонов. Для удаления избытка токсичных металлов предложен ряд хелатирующих агентов (ХА); определены дозы и периодичность их применения. Все ХА содержат функциональные группы, имеющие сродство к определенным металлам.

К сожалению, при этом нередко забывают, что комплексоны представляют собой активные лиганды, и их побочные эффекты нередко непредсказуемы. Например, некоторые комплексы Pt обладают антиканцерогенной активностью, однако могут ингибировать металлоферменты и тем самым вызывать побочные эффекты. Перечисленные ХА образуют устойчивые хелаты не только с перечисленными металлами, но и с другими, дефицит которых может вызвать микроэлементоз. В руководстве Металлопротеины под редакцией Neurath приведен список из почти 40 таких ХА (Vallee et al, 1970): СО, 8-оксихинолин, азиды, цианиды, сульфиды, диэтилдитиокарбамат, пеницилламин, цистеин, тироксин, дитизон, имидазол, меркаптаны, этилендиамин, тиомочевина и др.

Лигандная патология (ЛП) — дисциплина, изучающая нарушения обмена, обусловленные избытком или недостатком лигандов. Возможно, ЛП позволит изучить молекулярные механизмы патогенеза рассеянного склероза, некоторых форм диабета, подагры, тератогенеза, и др. Наиболее подробно выяснены механизмы нарушения фибриллогенеза в соединительной ткани при лекарственных волчаночно-подобных синдромах (ЛВС), связанные с повышением концентрации экзогенных патогенных лигандов (табл. 1). По-видимому, в данном случае развивается системный микроэлементоз, связанный с нарушением металл-лигандного гомеостаза Си, Zn и Fe. Степень выраженности патологического состояния в этом случае зависит от состояния иммунной и детоксицирующей систем пациента.

Таблица 1. Препараты, вызывающие синдром лекарственной красной волчанки

Препараты, вызывающие синдром лекарственной красной волчанки

Выяснены некоторые особенности изменения физиологических (фармакологических) свойств в ряду сходных по структуре соединений. Например, чем длиннее углеродная цепь алифатических углеводородов, тем сильнее они действуют на центральную нервную систему (ЦНС). В частности, замена одного или нескольких атомов водорода на алкильную или гидроксильную группы в большинстве случаев приводит к усилению свойственного этому углеводороду физиологического (наркотического) действия.

Алифатические углеводороды сильнее действуют на чувствительные нервные волокна, передающие возбуждение от рецепторов к ЦНС, тогда как углеводороды ароматического ряда — на двигательные волокна, передающие возбуждение от нервных центров к рабочим органам: мышцам, сосудам, железам и т.д. При этом насыщенные соединения обычно действуют на процессы передачи возбуждения от ЦНС к периферии слабее, чем ненасыщенные. Соединения, которым свойственно снотворное действие, проявляют его в тем большей степени, чем более разветвлена у них углеродная цепь (Ленский, 1989).

Ярким примером применения концепции МЛГ к пониманию молекулярных механизмов патогенеза и терапии редкого заболевания является книга В.К. Подымова «Красная волчанка» (1981). В ней рассмотрен процесс биосинтеза структурных компонентов соединительной ткани (коллагена) и его нарушения на молекулярном уровне. Они сказываются на проницаемости мембран и изменении их функций.

Медицинская бионеорганика. Г.К. Барашков

Похожие статьи
  • 20.07.2012 73651 44
    Типы химических связей

    Каждый атом обладает некоторым числом электронов. Вступая в химические реакции, атомы отдают, приобретают, либо обобществляют электроны, достигая наиболее устойчивой электронной конфигурации. Наиболее устойчивой оказывается конфигурация с наиболее низкой энергией (как в атомах благородных газов&...

    Бионеорганика
  • 21.07.2012 19250 16
    Ионные насосы

    Ионными насосами называют молекулярные механизмы, локализованные в мембране и способные транспортировать вещества за счет энергии, высвобождаемой при расщеплении АТФ, или любого другого вида энергии.

    Бионеорганика
  • 19.06.2012 17042 20
    1 группа (1А подгруппа) — щелочные металлы (главная группа)

    В нее входят Li, Na, К, Rb, Cs, Fr (табл. 1 и 2). По многим химическим свойствам несколько отличается от других щелочных металлов Li+, имеющий диагональное сходство с Mg2+.

    Бионеорганика
показать еще
 
Биотехнологии и биоматериалы