Дефицит селена (Se)

04 Августа в 23:51 3301 0


Функции и механизмы действия

Селен Se (16 группа) считают элементом — антиокислителем. Так как в 16 группе находятся неметаллы, Se участвует в селеноорганических соединениях главным образом в виде анионов. В то же время он может проявлять свойства металла, и при некоторых состояниях входить в состав комплексов с биолигандами в виде катиона. Так, Se входит в состав селенопротеинов, в частности, в простетическую группу глутатионпероксидазы, которая вместе с токоферолами (витамином Е) защищает клеточные мембраны от разрушающего действия свободных радикалов (СР), образующихся в организме спонтанно при ряде процессов, например, активации фагоцитирующих клеток, или под воздействием ионизирующего излучения.

Селенопротеины также регулируют процессы обмена йода (дейодиназа), от которых зависит гомеостаз тироксина и кальцитонина и, через него, Са. Селенопротеины осуществляют также антиоксидантную и противовирусную защиту организма (глутатионпероксидаза и тиоредоксинредуктаза), а селенопротеин N контролирует регенерацию миоцитов. Se, по-видимому, входит также в состав некоторых половых гормонов.

Изотоп 77Se, содержащийся в селеновом пуле в количестве 7,6%, имеет некомпенсированный ядерный спин (I = - 1/2), то есть парамагнитен. Это позволяет использовать этот изотоп в ЯМР-спектроскопии. При некоторых условиях Se может находиться в соединениях с галогенами (Se2Cl2, Se2Br2) в виде кластерных (Se42+, Se82+) или одновалентных катионов.

«Свободный», то есть не связанный в комплекс с биолигандами, Se токсичен. Например, H2Se на порядок токсичнее такого широко известного яда, как синильная кислота HCN.

Проявления дефицита

Дефицит Se проявляется эндемической кардиомиопатией («болезнью Кешана») в некоторых районах Китая, остеоартропатией и кардиомиопатией у женщин и детей. Алиментарный дефицит Se способствует развитию и прогрессированию атеросклероза, вызывает наследственные ферментопатии (дефицит глутатионпероксидазы, поражение мембран эритроцитов и тромбоцитов), муковисцидоз с преимущественным поражением поджелудочной железы, наследственную миотоническую дистрофию. От содержания Se в организме зависят функционирование цитохрома Р450 в эндоплазматической сети клеток печени, а также транспорт электронов в митохондриях.

Сочетание дефицитов Se и витамина Е наблюдается при идиопатической эозинофильной инфильтрации (эозинофильный энтерит). Возможна внутриутробная гибель плода, особенно мужского пола. Отмечен дефицит Se у недоношенных детей, что связано с гипоксией и поражением дыхательной системы. При дефиците Se у беременной повышается риск развития у плода и новорожденного сердечнососудистой патологии, злокачественных новообразований, синдрома внезапной смерти.

Дефицит селенопротеинов, в том числе глутатионпероксидазы, может быть спровоцирован длительным приемом лекарственных препаратов. Например, для лечения гиперхолестеринемии назначают статины (Betteridge, Khan, 2001; рис. 1). Всего статины принимают около 25 млн. человек. Их прием может осложняться рабдомиолизом (2-3 случая на 10000 больных) и идиопатической полинейропатией (4-5 случаев на 10000 больных). В целом, побочные эффекты от применения статинов развились у нескольких тысяч больных.

Некоторые статины

Рис. 1. Некоторые статины: из метаболитов грибов - ловастатин, правастатин, симвастатин (1980-е годы), синтетические - флувастатин и аторвастатин

Механизм действия статинов известен. Холестерин синтезируется из ацетил-КоА через мевалонатный путь обмена изопреноидов в цепи превращений через ацетоацетил-КоА (ААСоА) (рис. 2). На схеме показано, что ААСоА с помощью соответствующей синтазы превращается в З-гидрокси-З-метил-глутарил-КоА (ГМГ-КоА), затем образуется мевалоновая кислота, далее →мевалонат-5-фосфат→мевалонат-5-пирофосфат→Д3-изопентенилпирофосфат→Δ2-изопентенилпирофосфат2IРР). Последний с помощью фарнезилпирофосфатсинтетазы через геранилпирофосфат, фарнезилпирофосфат и сквален превращается в холестерин. Статины ингибируют ГМГ-КоА-редуктазу, разрывая путь синтеза холестерина.

Механизм синтеза холестерина и селенопротеинов

Рис. 2. Механизм синтеза холестерина и селенопротеинов

Побочные эффекты длительного лечения статинами, как недавно предположили В. Moosman и С. Behl (2004), могут быть связаны с нарушением пути биосинтеза селенопротеинов. На схеме видно, что они синтезируются в результате ферментативной изопентилации селеноцистеин-tPHK (sec-tRNA) с помощью tPHK изопентенил-трансферазы. Этот фермент использует в качестве субстрата Δ2-изопентенилпирофосфат (Δ2IРР). Таким образом, нормальный путь биосинтеза селенопротеинов извращается. В итоге из-за повреждения мембран клеток свободными радикалами и связанного с этим нарушения МЛГ развиваются рабдомиолиз и полинейропатия.

Однако причины побочного действия статинов предложенной гипотезой не исчерпываются. Представленные на рис. 1 формулы свидетельствуют о наличии у молекул статинов реакционных групп. Природные статины содержат группы =O и -ОН, способные отдавать электроны присутствующим молекулам металлов с образованием координационных соединений (КС). У синтетических статинов появляются также более активные группы =NH и =N.

Результатом длительного действия этих лигандов становится индуцированный дефицит Se, Мn и Mg, а возможно, и других металлов (Zn, Сu, Fe), вызывающий подавление активности координируемых этими металлами ферментов, в частности, полимераз, а также негемовых Fe- и Сu-содержащих компонентов дыхательной цепи.

Кроме того, дефицит селенопротеинов приводит к дефициту йода и, следовательно, к нарушению гомеостаза Са («главного неорганического мессенджера») со всеми вытекающими из этого последствиями. Таким образом, развивается статин-индуцированный патоморфоз полимикроэлементоза. Побочных эффектов сравнительно немного, поскольку константы устойчивости образуемых статинами КС низкие. Однако, чтобы снизить риск, при назначении статинов для профилактики и лечения атеросклероза следует контролировать содержание и соотношение микроэлементов в крови.

Кроме описанного механизма действия статинов, проявляется часто неучитываемый эффект реакции организма на искусственно вызываемый недостаток холестерина. Известно, что холестерин абсолютно необходим для нормальной деятельности мембран клеток. Рецепторы мембран, получив сигнал об уменьшении синтеза холестерина, заставляют клетки увеличивать его собственный синтез. Образуется замкнутый круг: потребление статинов, с одной стороны, снижает синтез холестерина, нарушая при этом синтез других важных соединений и процессов, а с другой, стимулирует его синтез. Эта реакция организма на внешние воздействия полностью соответствует принципу обратных связей. Искусство врача и состоит в том, чтобы максимально учесть возможные эффекты рекомендуемых препаратов у конкретного пациента.

Поскольку гомеостаз тироксина зависит от Se-содержащего фермента, очевидно, что бороться с йоддефицитом без ликвидации селенодефицита и его причины бессмысленно. Более того, это может быть опасно из-за взаимодействия избытка йода со многими эссенциальными элементами, а также прямой токсичности «свободных» галогенов. Изучают также использование антиокислительной функции Se для профилактики рака.

Суточная потребность и способы коррекции дефицита

В организме человека содержится 14 мг Se, в основном в ядрах клеток. У мужчин 50% селена содержится в яичках и семенных канатиках. Поскольку в волосах на лобке, бороде, в области солнечного сплетения и подмышечных впадин содержание Se значительно выше, чем в волосах шевелюры, предполагают связь уровня селена с содержанием половых гормонов.

Потребность взрослого человека в селене составляет 150-200 мкг/сут. Основным источником его в материковых странах служит пшеничная грубая необработанная мука. В зависимости от состава почвы, селен содержится также в чесноке, необработанной кукурузе, астрагале, укропе, отрубях, зеленом луке, рябине, бобовых, коричневом рисе, спарже, помидорах, цветной капусте, капусте брокколи, бразильских орехах кешыо, чистотеле большом, подофиле щитовидном, землянике лесной, ромашке аптечной, карантусе розовом, тыкве, пастернаке, родиоле розовой. Особенно богаты этим микроэлементом морепродукты (морская соль, крабы, омары, лангусты, креветки, кальмары, тунец), а также свиные, говяжьи и телячьи почки, печень, сердце, желтки яиц.

Российские продукты питания бедны селеном, поскольку его содержание в почвах низкое. Любая обработка пищевых продуктов уменьшает содержание Se. В присутствии сахара он фактически не усваивается организмом, поэтому избыток сладкого (особенно мучных продуктов) резко снижает содержание в организме Se и подавляет иммунитет.

При уровне в плазме крови менее 1 мкг/л развивается дефицит. При этом активность эритроцитарной глутатионпероксидазы (GPX) падает до нуля. Клинически глубокий алиментарный дефицит Se у человека проявляется кардиомиопатией Кешана и синдромом Кашин-Бека (остеоартропатией), а у домашних животных — миодистрофией, в основном беломышечной. Предполагается, что в отсутствие GPX в клетках накапливаются продукты свободнорадикального перекисного окисления липопротеинов низкой плотности. Их в большом количестве захватывают моноциты-макрофаги аорты, которые затем в зоне липоидоза трансформируются в пенистые клетки.

Для лечения таких состояний рекомендуют антиоксидантные препараты, например, БАД «селен-актив», в состав которой входит 50 мкг Se в виде Se-содержащего органического вещества «селексен», и 50 мг аскорбиновой кислоты. Прием этой БАД сокращает сроки срастания костей. Например, у пожилых людей прием препарата после переломов сокращает время выздоровления до 52-75 дней. Зафиксированы случаи срастания даже переломов, в других случаях практически не поддающихся лечению, например, переломов локтевой кости и шейки бедра.

Se снижает риск развития рака кожи, легких, желудка и женских половых органов. Его препараты полезны при всех заболеваниях, сопровождающихся повреждением мембран клеток свободными радикалами, особенно при совместном приеме с другим мощным антиоксидантом — витамином Е. Механизм синергического действия этих антиоксидантов включает в себя захват токоферолами перекисных радикалов и их последующее разрушение Se-содержащей GPX. Этот тандем используют при профилактике рака от воздействия радиации или канцерогенов, для повышения иммунитета, контроля выработки антител, нормализации артериального давления при гипертонии. Подобный эффект наблюдается и в присутствии витамина С. Связь указанных антиоксидантов настолько тесная, что при дефиците витаминов организм не всегда может использовать принимаемый с пищей Se.

Se участвует в образовании эритроцитов; способствует поддержанию и продлению сексуальной активности. Поскольку немалая часть Se, содержащегося в мужском организме, теряется с эякулятом, мужчинам этого элемента требуется больше. Препараты Se способствуют дроблению почечных камней и выведению их из организма, предупреждают преждевременное старение, облегчают течение ревматических болезней, помогают в восстановлении нормального АД. Список положительных эффектов можно продолжить.

Однако передозировка этого элемента, как и других МЭ, опасна. При содержании Se в рационе более 2 мкг/кг у животных развиваются острые и хронические отравления. Избыток Se приводит к ингибированию окислительно-восстановительных ферментов, к нарушению биосинтеза коллагена и эластина, к анемии и алопеции.

Взаимодействие с другими МЭ

Se увеличивает активность соответствующих серосодержащих ферментов. Из-за способности замещать S его используют в качестве антидота при отравлении Hg. Как сказано выше, Se необходим для выработки гормонов щитовидной железы, в обмене йода участвуют селенопротеины.

При гипотониях добавление небольших количеств других МЭ синергически способствует действию Se. Например, в эксперименте соли Cs и Se в оптимальных дозах способствуют быстрой нормализации артериального давления при различных видах шока и коллапса. Они усиливают и пролонгируют действие эндогенных вазомоторных средств.

Так как Se является антагонистом F, борьба с его «дефицитом» может легко привести к развитию полимикроэлементоза. Фтор необходим для усвоения Fe и укрепления костной ткани. Поэтому алиментарный селеновый токсикоз (селеноз) сопровождается дерматитом, повреждением эмали зубов, анемиями, неврологическими нарушениями. Кроме того, могут развиваться селенотоксическая дегенерация печени и увеличение селезенки, а также типичное поражение ногтей и волос. Описан профессиональный селеноз.

Медицинская бионеорганика. Г.К. Барашков

Похожие статьи
  • 20.07.2012 74441 44
    Типы химических связей

    Каждый атом обладает некоторым числом электронов. Вступая в химические реакции, атомы отдают, приобретают, либо обобществляют электроны, достигая наиболее устойчивой электронной конфигурации. Наиболее устойчивой оказывается конфигурация с наиболее низкой энергией (как в атомах благородных газов&...

    Бионеорганика
  • 21.07.2012 19404 16
    Ионные насосы

    Ионными насосами называют молекулярные механизмы, локализованные в мембране и способные транспортировать вещества за счет энергии, высвобождаемой при расщеплении АТФ, или любого другого вида энергии.

    Бионеорганика
  • 19.06.2012 17249 20
    1 группа (1А подгруппа) — щелочные металлы (главная группа)

    В нее входят Li, Na, К, Rb, Cs, Fr (табл. 1 и 2). По многим химическим свойствам несколько отличается от других щелочных металлов Li+, имеющий диагональное сходство с Mg2+.

    Бионеорганика
показать еще
 
Биотехнологии и биоматериалы