Болезнь Альцхаймера. Обмен Al, Si

16 Августа в 12:24 1542 0


Научное определение этой болезни (названной по фамилии впервые описавшего ее немецкого врача) — «разновидность пресенильного слабоумия (деменции), проявляющаяся, наряду с прогрессирующим развитием амнестического слабоумия, афазическими, апраксическими и агностическими расстройствами». Другими словами, это разновидность старческого слабоумия с прогрессирующей утратой памяти, в частности, пространственной (амнезия), и корковыми очаговыми расстройствами, в частности, потерей практических навыков (апраксия), речи (афазия) и нарушением процессов узнавания и понимания значения предметов и явлений (агнозия).

Этими признаками болезнь Альцхаймера отличается от сенильной деменции, которая возникает в глубокой старости в результате дегенеративных изменений нейронов с уменьшением числа кортикальных нейронов, отложением липофусцина, явлениями нейрофибриллярной дегенерации с образованием сенильных бляшек, обусловленных атеросклерозом сосудов мозга.

В основе заболевания лежит диффузная атрофия преимущественно коры головного мозга. Отличием этой болезни от аналогичных (болезни Пика и хореи Гентингтона) являются более выраженная очаговость и более раннее начало. В среднем заболевание начинается в 54-56 лет, хотя нередко и после 60-70 лет. Женщины заболевают в 3-8 раз чаще, чем мужчины.

Авторы теории лигандной патологии считают первично-атрофические заболевания мозга следствием долговременного кумулятивного воздействия на мозг человека определенных факторов внешней среды. В результате анализа данных по нейрохимическим механизмам обучения и памяти, а также по молекулярно-биологическим представлениям о структуре и функциях рецепторов ЦНС, в частности, циркуляции Са, «рецепторах быстрого реагирования» (м-холинорецепторы, α-адренорецепторы, P1-пуринорецепторы и др.), механизмам внутриклеточной передачи внешних сигналов, Гладких и Сернов (2002) приходят к следующим выводам:

  1. Ведущую роль в процессе обучения и закрепления приобретенных навыков на молекулярном уровне играют м-холинорецепторы. Остальные медиаторные системы модулируют действие ацетилхолина;
  2. Действие ацетилхолина и других медиаторов осуществляется в основном путем активации мембранных ферментов гуанилатциклазы и аденилатциклазы с последующим синтезом циклических нуклеотидов и активацией протеинкиназ;
  3. Эти ферменты играют центральную роль в процессе нейромедиации (в активных центрах находятся ионы Mg);
  4. Обратимая блокада этих процессов приводит к развитию в ЦНС разнообразных патологических процессов (интоксикационные амнезии и психозы);
  5. Необратимая блокада этих процессов приводит к гибели (атрофии) клеток.

Поскольку в мозгу людей, умерших от болезни Альцхаймера, обнаружено очень высокое содержание Аl3+, авторы считают этот факт ключевым для понимания механизма возникновения и патогенеза симптомокомплекса болезни (прогрессирующее снижение памяти → глубокая деменция → смерть). Физико-химические свойства Al позволяют считать его блокатором метаболизма фосфорсодержащих соединений. Энергетику тканевого метаболизма можно оценить по соотношению АТФ/АДФ. Это соотношение определяется цепочкой равновесия: АТФ ↔ АДФ + Р ↔ АМФ + 2 Р.

Если в клетке активно проходят реакции Al + РО43- ↔ АlРО4, равновесие АТФ/АДФ смещается вправо, что приводит к снижению уровня АТФ и тяжелым нарушениям тканевого обмена. Активное изучение эффектов воздействия Al на метаболизм, начатое в 1980-х годах, привело к выводу, что органом-мишенью для ионов металла является ЦНС. Кроме гипогликемии и нарушений обмена фосфора, отмечены нарушения холинэргической передачи нервных импульсов. Помимо функциональных нарушений, хроническое воздействие Аl3+ вызывает морфологические повреждения нейронов и нервных волокон в мозге.

Уже из простого сопоставления свойств основного рабочего иона мозга Mg2+ с Аl3+ видно, что последний обладает лучшей проницаемостью и мощнее взаимодействует с лигандами. Ионные радиусы составляют, соответственно, 78 и 57 пм, а эффективный заряд ядра — 2,85 и 3,5 эВ. Ион Аl3+ меньше, и поэтому проникает через клеточную мембрану легче, а больший заряд ядра позволяет ему образовывать комплексы с более высокими Куст. В соответствии с законом замещения, Аl3+ вытесняет Mg2+ из молекул специализированных белков, что приводит к образованию более прочных хелатных комплексов и тем самым — к блокаде активных центров.

Особенностью этой пары элементов является то, что каждый из них оказывается единственным конкурентом другого при связывании с активными центрами ферментов. Их конкуренцию предопределяет близость строения атомов Mg и Al. У ионов других металлов для такой конкуренции существуют препятствия в виде разного строения электронной оболочки, размеров, способности к образованию более прочных комплексов (Mg не образует хелатных комплексов). Поскольку ни ионы Аl3+, ни их заряженные комплексы не преодолевают гематоэнцефалический барьер, повреждающее действие Al может быть реализовано только при взаимодействии с мембранными Mg-зависимыми ферментами (Na/K-АТФазой, аденилат- и гуанилатциклазами).

Аl3+ поступает в организм человека в незначительных количествах и всасывается слабо. Поэтому его накопление в головном мозге до критических концентраций продолжается десятилетиями. Замещение им Mg2+ в активных центрах указанных ферментов приводит к постепенной остановке фундаментальных процессов жизнедеятельности нейронов. Нарушается передача информации, то есть формирование условных связей при обучении и формировании памяти. Поскольку нейроны, в отличие от клеток других тканей, восстанавливаются очень медленно, нервная система оказывается для действия Аl наиболее уязвимой.

Вероятно, этот процесс вначале компенсируется образованием дополнительных межнейронных связей. Однако на некотором этапе эти компенсаторные механизмы исчерпываются, и после преодоления фракционного порога происходит быстрое развитие патологического процесса со снижением памяти и развитием глубокой деменции. Механизм процесса сходен с механизмом нестационарной цепной реакции. Скорость развития первичных проявлений зависит от генетической предрасположенности, питания, экологических факторов, длительности приема лекарственных препаратов, которые могут переносить Аl3+, а также от хронических заболеваний легких или курения — поскольку в легких Аl депонируется.

Первичные атрофические заболевания ЦНС клинически протекают по-разному в зависимости от топографии поражения отделов мозга. Анализ содержания металла в различных отделах мозга при болезни Альцхаймера показал повышение содержания Al в височной доле почти в 2 раза, а в затылочной доле — в 1,4 раза по сравнению со здоровыми людьми (McDermott et al., 1979). Примерно то же имеет место при предраке и раке простаты.

Соединения Al могут проникать через гематоэнцефалический барьер через сосудистое сплетение, расположенное в нижних (височных) рогах боковых желудочков мозга, при уровне артериального давления выше 170 мм рт.ст. Давление, превышающее пороговое, растягивает в сосудистом сплетении плотные межклеточные контакты, и сплетение становится проницаемым не только для низкомолекулярных растворимых комплексных соединений металлов, но даже для макромолекул альбумина. Следовательно, патофизиологическим условием развития первично-трофических заболеваний мозга оказывается гипертоническая болезнь (рис. 1).

Механизм развития болезни Альцхаймера

Рис. 1. Предполагаемый механизм развития болезни Альцхаймера

Поскольку Al не образует комплексов с альбуминами, в составе этого белка он проникать в мозг не может. Наиболее прочные комплексы Al образует с АТФ, чем и объясняется описанный выше молекулярный механизм повреждения ЦНС путем блокирования Mg-содержащих ферментов. Среди веществ, способствующих проникновению Аl через мембранный барьер, следует упомянуть также Si-содержащие кислоты, а также алюмосиликаты, содержащие силилиевый катион Si3+ и ион (АlO4)5-.

Понятно, что величина артериального давления, нарушающего барьерную функцию сосудистого сплетения, индивидуальна и зависит от состояния соединительной ткани, прочности и плотности сети коллагенов и эластина. Постепенное накопление Al в височных долях мозга и замещение Mg в активных центрах ферментов с возрастом нарушает передачу информации от медиатора к вторичным мессенджерам. Клинически это выражается развитием прогрессирующей деменции.

На основании изложенной гипотезы можно предложить несколько способов лечения болезни Альцхаймера. Например, найти или синтезировать специфические лиганды для образования комплексов с Аl, имеющие высокие Куст и обеспечивающие его изъятие из заблокированных ферментов и комплексов Al-АТФ, обеспечить перенос этих лигандов через мембраны с помощью специальных переносчиков, например, иона фосфора. Этот путь переноса препаратов очень сложный, поскольку требуется преодолевать гематоэнцефалический барьер. Другой способ — повысить в височных долях мозга уровень Mg. Теоретически это возможно, но требует серьезных исследований на современном техническом уровне.

По-видимому, механизм возникновения и развития болезни Альцхаймера не исчерпывается вышеописанными данными. Предполагают также участие в этих процессах прионов. Однако детали этого возможного участия пока неизвестны.

Медицинская бионеорганика. Г.К. Барашков

Похожие статьи
  • 20.07.2012 74636 44
    Типы химических связей

    Каждый атом обладает некоторым числом электронов. Вступая в химические реакции, атомы отдают, приобретают, либо обобществляют электроны, достигая наиболее устойчивой электронной конфигурации. Наиболее устойчивой оказывается конфигурация с наиболее низкой энергией (как в атомах благородных газов&...

    Бионеорганика
  • 21.07.2012 19425 16
    Ионные насосы

    Ионными насосами называют молекулярные механизмы, локализованные в мембране и способные транспортировать вещества за счет энергии, высвобождаемой при расщеплении АТФ, или любого другого вида энергии.

    Бионеорганика
  • 19.06.2012 17287 20
    1 группа (1А подгруппа) — щелочные металлы (главная группа)

    В нее входят Li, Na, К, Rb, Cs, Fr (табл. 1 и 2). По многим химическим свойствам несколько отличается от других щелочных металлов Li+, имеющий диагональное сходство с Mg2+.

    Бионеорганика
показать еще
 
Биотехнологии и биоматериалы