Лечение интерсексуальных аномалий

05 Сентября в 7:42 712 0


Хотя в понимании факторов, регулирующих половую дифференцировку, достигнут значительный прогресс, однако практические проблемы определения анатомического пола, а также медикаментозного и хирургического лечения детей, родившихся с интерсексуальными аномалиями, до сих пор остаются до конца нерешенными, Гены, контролирующие рецепторы эстрогена, прогестерона и андрогена, клонированы.

Значение этих лигандстимулированных ДНК, связывающих белки, может способствовать углубленному пониманию, а соответственно и совершенствованию методов лечения больных с интерсексуальными аномалиями.

Дальнейшее изучение трехмерной структуры гонадотропинов, клонирование рецептора лютропин-хориального гонадотропина (ЛХ-ГТ) и генов 5а-редуктазы, более точная характеристика пульсирующей природы факторов, высвобождающих гипоталамический гонадотропин, клонирование гена мюллеровской ингибирующей субстанции (МИС) и идентификация факторов, определяющих детерминацию яичек, — вот те проблемы, которые при дальнейшем изучении перечисленного многообразия факторов и их взаимодействия могут открыть новую, интригующую главу в разделе полового развития, а также способствовать пониманию сложностей «полового» поведения, приоткрыв над ним завесу таинственности.

Первый вопрос, который родители задают сразу, как только родился ребенок, всегда один и тот же: «Мальчик или девочка?» Но, несмотря на значительные достижения в понимании физиологии и молекулярной биологии половой дифференцировки, часто хирургическая и эндокринологическая диагностика и лечение интерсексуальных аномалий остаются на эмпирическом уровне.

Более того, когда пол новорожденного ребенка не ясен, то врачебная бригада, занимающаяся этим ребенком, иногда вынуждена под давлением родителей и прочих заинтересованных лиц ставить диагноз быстро, «наспех», а значит не всегда точно. Хотя каждый ребенок, у которого строение гениталий не позволяет сразу определить пол, уникален, однако некоторые общие правила могут в какой-то степени упростить первоначальное предварительное определение анатомического пола, разумеется, с последующей точной диагностикой.

Из всех многочисленных интерсексуальных аномалий только четыре большие группы действительно вызывают очень серьезные трудности при определении анатомического пола ребенка. Это истинный гермафродитизм, женский псевдогермафродитизм, мужской псевдогермафродитизм и синдромы дисгенезии гонад (табл. 60-1).

Таблица 60-1. Виды интерсексуальных аномалий, имеющихся при рождении
Виды интерсексуальных аномалий, имеющихся при рождении

Эмбриологическое развитие. Целый ряд процессов должен произойти в строго определенной последовательности и в строго определенное время для того, чтобы эмбрион развился в нормального мальчика или в нормальную девочку. Для развития яичка из бипотенциальной недифференцированной гонады необходимо наличие Y-хромосомы и последовательное включение в процесс факторов, ее «направляющих». Роли Y-хромосомы стали придавать особенно большое значение с конца 1950-х годов, когда впервые было показано, что именно Y-хромосома определяет принадлежность к мужскому полу (рис. 60-1).

Колебания тестикуло-определяюшего фактора
Рис. 60-1. Колебания тестикуло-определяюшего фактора. Область в хромосомах, которая, как предполагается, содержит этот «неуловимый» фактор, обозначена черным цветом. Данное исследование позволило сократить, ограничить область обитания этого фактора с 30-40 миллионов оснований (1959) до менее, чем 250 оснований, в которых закодированы 80 аминокислот SRY (1990). 1959: Впервые показано, что Y-хромосома определяет мужской пол; 1966: Поиск ограничен коротким плечом хромосомы; 1986: Делеционный анализ выявил расположение тестикуло-определяющего фактора (ТОФ) в зоне 1; 1987: Дальнейший анализ ограничил поиск интервалом 1А1; 1989: Выявлены мужчины, не имевшие zinc finger Y-хромосомы (ZFY)7; 1990: SRY идентифицирована.

Сфера действия Y-хромосомы — воспроизведение 35 килооснований, содержащих single сору ген (SRY), в котором закодирован белок, предположительно участвующий в дифференцировке гонады в яичко. SRY — отличный «кандидат в маркеры» для тестикуло-определяющего гена, поскольку SRY соответственно имеется в течение всего раннего периода развития мужских гонад, а также у всех XX мальчиков и отсутствует у всех XY девочек. Известно, что ХХ-гонады, имплантированные без мезонефроса в субренальную капсулу взрослого хозяина, образуют семявыносящие канальцы. Это говорит о том, что для поддержания овариального фенотипа требуется воздействие супрессорного фактора.



Хотя наличие или отсутствие SRY-гена во время оплодотворения может определить гонадальный пол эмбриона, однако органогенез не начинается до тех пор, пока гонады не станут развиваться как яички или как яичники. В течение 5-й недели первичные эмбриональные клетки соответственно с XX- и XY-хромосомами мигрируют из желточного мешка по направлению к задней кишке и, в конечном счете, — в забрюшинное пространство, где эти клетки образуют зародышевый эпителий вдоль переднемедиальной урогенитальной складки.

Индукция гонад происходит на 6-й неделе, когда отдельные зародышевые клетки прорастают в подлежащую мезенхиму, которая дает начало первичным половым канатикам и семявыносящим канальцам в яичках во время 7-й недели или первичным фолликулам в яичнике в течение 10-й недели. Формирование семявыносящих канальцев, по-видимому, инициируется продуктами генов, определяющих пол. Вторая Х-хромосома в женском кариотипе определяет овариальную дифференцировку. При отсутствии этой хромосомы яичник подвергается ранней дегенерации.

Две пары генитальных протоков развиваются как у мужских, так и у женских эмбрионов. Вольфов или мезонефральный проток изначально лежит в зад-немедиальной части урогенитальной складки и дренирует мезонефральную почку. И хотя эта почка дегенерирует, вольфов проток остается и в дальнейшем образует мужские половые протоки. Переднелатеральный мюллеров проток развивается в течение 6-й недели вдоль латеральной части урогенитальной складки в виде инвагинирующего целомического эпителия.

Наличие клеток Сертоли в семявыносящих канальцах в течение 8-й недели способствует продукции МИС — 140,000 гликопротеинового гомодимера, который вызывает регрессию мюллерова протока (предшественника матки, фаллопиевой трубы и влагалища у девочек). При наличии МИС мезенхима конденсируется вокруг эпителиальных структур мюллерова протока и базальная мембрана разрушается. Часть эпителиальных клеток элиминируется путем апоптоза, другие превращаются в мезенхимальные клетки и мигрируют в окружающую мезенхиму.

Вскоре после того, как клетки Сертоли начинают продуцировать МИС, клетки Лейдига в яичках продуцируют тестостерон, стимулирующий систему вольфовых протоков к образованию семявыносящего протока, семенных пузырьков и придатков яичка. Неотчетливые (в плане половой принадлежности) наружные гениталии приобретают определенный мужской или женский фенотип между 9-й и 12-й неделями гестации. Половой бугорок развивается на 4-й неделе.

Урогенитальная и лабиоскротальная складки формируются на обеих сторонах урогенитальной мембраны, которая разрывается на 7-й неделе, в результате чего образуется мочеполовое отверстие. У мальчиков дифференциация наружных гениталий требует превращения тестостерона в дигидротестостерон (ДГТ) под воздействием микросомного энзима 5а-редуктазы, которая успешно клонирована у крыс. Под влиянием ДГТ происходит удлинение полового члена по мере того, как урогенитальная и лабиоскротальная складки соединяются по средней линии, чтобы образовать соответственно уретру и мошонку. Если лабиоскротальное слияние не завершилось к 12-й неделе, то продолжающееся воздействие андрогенов приведет к росту полового члена, но без лабиоскротального слияния. В последующем яички под влиянием МИС опускаются, проходя путь через брюшную полость, паховый канал и мошонку. Этот процесс стимулируется нейронным механизмом при участии тестостерона.

В связи с отсутствием МИС у нормального женского эмбриона система мюллеровых протоков развивается в матку, фаллопиевы трубы и влагалище. Без стимулирующего влияния андрогенов половой бугорок развивается в клитор, а урогенитальные и лабиоскротальные складки образуют раздельные («не слившиеся») малые и большие половые губы. Вольфовы протоки пассивно регрессируют.

Развитие по женскому типу автономно, поскольку оно может происходить при отсутствии яичников. Яичник не опускается при отсутствии МИС и тестостерона. И это не удивительно, поскольку мужской и женский эмбрионы существуют «в море» материнского эстрогена, а этот гормон не играет роли в ранней половой дифференцировке. Не обнаружено ни одного порока развития, свидетельствующего об аномалии эстрогенного рецептора, поэтому мы полагаем, что его отсутствие скорее всего несовместимо с жизнью.

Факторы, ответственные за гонадальную и анатомическую половую дифференцировку плода, сложны и разнообразны. Они могут включать в себя, с одной стороны (на одном полюсе), последствия интрацеллюлярного и паракринного влияния специфических продуктов гена, с другой — системное воздействие стероидных и пептидных гормонов.

Дальнейшие успехи в изучении этой области медицины должны привести к более глубокому пониманию патогенеза и физиологии половой детерминации и к возможности коррекции аномалий с помощью новейших методов генной терапии, основанной на знании основных механизмов полового развития.

К.У. Ашкрафт, Т.М. Холдер
Похожие статьи
  • 17.08.2014 5601 7
    Аномалии желточного протока

    В первые недели внутриутробного развития человека функционируют эмбриональные протоки – желточный (ductus omphali) и мочевой(urachus), которые входят в состав пупочного канатика. Первый служит для питания эмбриона, соединяя кишечник с желточным мешком, по второму осуществляется отток...

    Аномалии и патологии
  • 08.09.2014 5095 22
    Атрезия влагалища и неперфорированный гимен

    Возникновение врожденных пороков женской половой системы довольно легко можно объяснить, если знать, как развиваются влагалище и матка. Каждый эмбрион имеет в стадии дифференцировки как мезонефрические протоки, из которых формируются мужские половые канальцы, так и парамезонефрические или мюллеровы ...

    Аномалии и патологии
  • 16.08.2014 4792 22
    Пороки развития грудной клетки

    Врожденные пороки развития грудной клетки встречаются примерно у 1 из 1000 детей. Наиболее часто, в 90% случаев по отношению ко всем видам пороков, выявляется воронкообразная деформация грудной клетки (ВДГК). Среди более редко встречающихся форм следует выделить килевидную деформацию, ра...

    Аномалии и патологии
показать еще
 
Детская хирургия