Принципы лечения нефротического синдрома при гломерулонефритах цитостатическими препаратами

24 Июля в 11:32 895 0


Другой патогенетически обоснованной группой средств являются цитостатики (ЦС), которые в части случаев могут прекратить рецидивирование НС и привести к ремиссии в случаях стероидорезистентного НС. В основном применяются алкилирующие агенты: циклофосфамид (ЦФА) или хлорбутин (ХБ) - реже антиметаболиты: азатиоприн (АЗА) и метотрексат. 

Алкилирующие агенты (циклофосфамид и хлорбутин) 

ЦФА и ХБ - алкилирующие соединения, in vitro неактивные. Активация этих препаратов с отщеплением активных метаболитов происходит при приеме внутрь в печени и других активно пролиферирующих клетках. Основной механизм действия этих метаболитов связан с перекрестным связыванием нуклеиновых кислот, вследствие чего нарушается процесс транскрипции информации, необходимой для синтеза белка, и соответственно - клеточное деление. 

При приеме внутрь в дозах, не вызывающих снижения уровня лейкоцитов крови до 3000 кл./мкл (число нейтрофилов - 1500 кл./мкл), подавляется иммунный ответ на новые антигены (опосредованный как Т-, так и В-клетками), а также пролиферация фибробластов. Угнетение этих процессов в конечном итоге тормозит склерозирование почечной ткани. В зависимости от активности болезни и уровня лейкоцитов терапию начинают в дозе 2-2,5 мг/кг/день (при БПГН 3,5~4 мг/кг/день). Терапия проводится под контролем уровня лейкоцитов - снижение числа лейкоцитов в периферической крови приблизительно до 3500 кл./мкл (но не ниже 3000 кл./мкл) при уровне нейтрофилов 1000-1500 кл./мкл. Снижение числа лейкоцитов происходит в течение нескольких дней или недель. С момента стабилизации уровня лейкоцитов их число должно контролироваться, по меньшей мере, один раз в две недели. 

Внутривенная пульс-терапия циклофосфамидом

Пульс-терапия ЦФА проводится в дозе 15-20 мг/кг с поправкой на уровень сывороточного креатинина и скорость клубочковой фильтрации: при нормальной КФ - 15 мг/кг веса больного (или приблизительно 0,6-0,75 г/м2 поверхности тела), при КФ менее 30 мл/мин. - 10 мг/кг (или около 0,5 г/м2). При креатинине >4 мг/дл и КФ < 50 мл/мин доза снижается в 2 раза. Падение уровня лейкоцитов до 2000-3000 кл./мкл происходит между 8—12 днями, затем происходит постепенное возвращение к нормальному уровню, приблизительно на 3-й неделе. Контроль уровня лейкоцитов на 10-14-й день после проведения пульс-терапии: при падении уровня лейкоцитов <2000/мкл снизить следующую дозу на 25%, при уровне лейкоцитов >4000/мкл следующая доза циклофосфамида повышается на 25% (до 1 г/м2). 

Препарат вводится внутривенно в 150-200 мл физиологического раствора в течение 30-60 минут с интервалом 3~4 недели. Для предупреждения тошноты и рвоты рекомендуется прием антагонистов серотониновых рецепторов: церукал по 10 мг 3 раза в сутки, ондансетрон (Навобан, Зофран) 4-8 мг внутрь 3-4 раза каждые 4 часа. Пульсы проводятся при активной стадии заболевания с интервалом 3-4 недели, а при достижении ремиссии - реже (через 2, затем 3 месяца) с постепенным уменьшением дозы в течение 2 и более лет. 

ХБ применяется внутрь в дозе 0,1-0,2 мг/кг/день. 

У молодых мужчин предпочтителен ЦФА (менее гонадотоксичен, чем ХБ) в дозе <2 мг/кг; у женщин и пожилых мужчин - ХБ (яичники менее чувствительны к токсическому действию алкилирующих препаратов) в дозе 0,15 мг/кг. 

Антиметаболиты (азатиоприн - АЗА - и метотрексат - МТ) 

АЗА - аналог пуринового основания гипоксантина. Его метаболиты ингибируют ферменты, необходимые для синтеза ДНК, и поэтому подавляют любой иммунный ответ, который требует клеточного деления. АЗА применяют в дозе 1-3 мг/кг/день, причем дозу подбирают таким образом, чтобы поддерживать число лейкоцитов в крови не ниже 3000 кл./мкл. В целом, по сравнению с ЦФА, АЗА менее активно действует на почечное воспаление, и, по мнению некоторых авторов, вызывает и меньше тяжелых осложнений. АЗА обычно используется при медленно прогрессирующих формах и для поддерживающей терапии. Метотрексат редко используется при поражении почек. 

Селективные иммуносупрессоры

Хотя эффективность ЦС доказана, их использование ограничено из-за высокого риска развития осложнений. В то же время применение ГКС и ЦС не исчерпывает возможностей иммуносупрессивной терапии. Одним из путей повышения эффективности иммуносупрессивной терапии и уменьшения побочных эффектов является использование препаратов с селективным воздействием на иммунный ответ (табл. 1). 


Таблица 1
Классификация современных иммуносупрессивных средств по механизму действия 
1. Ингибиторы транскрипции
  • циклоспорин А (Сандиммун Неорал), FK 56
2. Ингибиторы синтеза нуклеотидов
  • микофенолат мофетил (селлсепт)
3. Ингибиторы передачи сигнала от рецепторов факторов роста
  • сиролимус (рапамицин)
4. Ингибиторы дифференцировки клеток
  • 15-дезоксипергуалин 
Несмотря но достаточно большое число селективных препаратов, «идеальных» иммуносупрессоров, способных «точечно» прерывать иммунные реакции, не вызывая осложнений, присущих предыдущим поколениям «общих» ЦС или не обладающих токсическими свойствами, не создано. Эти препараты испытываются и используются прежде всего в трансплантологии и онкологии.

Краснова Т.Н.
Особенности течения и лечения нефротического синдрома у больных гломерулонефритами
Похожие статьи
показать еще
 
Урология