Принципы эндокринной терапии рака предстательной железы

08 Октября в 9:43 283 0
Рак предстательной железы (РПЖ) во многих странах является одним из наиболее часто встречающихся злокачественных новообразований у мужчин.

При этом до 80% больных при первичном обращении уже имеют отдаленные метастазы и требуют системного лекарственного лечения.

Ведущее место в нем отводится эндокринной терапии, так как среди всех гормонозависимых опухолей РПЖ является наиболее чувствительным к гормональным воздействиям.

Понятно, что при локализованных формах РПЖ методом выбора является радикальное хирургическое вмешательство — простатэктомия. Альтернативой ей может быть лучевая терапия (дистанционная или брахитерапия), которая является также методом выбора при местнораспространенных формах рака. Главную же роль в лечении диссеминированных опухолей железы, несомненно, играет эндокринная терапия

Механизмы физиологической гормональной регуляции простаты

Основным мужским половым гормоном является тестостерон. Уровень его регулируется гипоталамо-гипофизарной системой (рис. 9.32). Под влиянием нейро-медиатора норэпинефрина гипоталамус выделяет гонадолиберин, который стимулирует в гипофизе синтез и секрецию лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), а также кортиколиберин — стимулятор синтеза и секреции адренокортикотропного гормона (АКТГ).

obchon_r9.32.jpg
Рис. 9.32. Схема нейроэндокринной регуляции секреции андрогенов в мужском организме и их биологические эффекты. Т — тестостерон; X — холестерин

Известно, что мужская гонада — яичко (семенник) служит органом сперматогенеза и основным (90%) источником тестостерона и дигидротестостерона. В яичках тестостерон вырабатываются из холестерина крови интерстициальными клетками

Лейдига под контролем ЛГ и пролактина

Кроме этого, АКТГ стимулирует синтез надпочечниковых андрогенов — андростендиона и дегидроэпианд-ростерона. Они составляют 10% от циркулирующих в крови андрогенов, но при гипофункции яичек интенсивно превращаются в простате в тестостерон и обеспечивают андрогенную стимуляцию функции простатических клеток.

Андрогены секретируются неодинаково в различные возрастные периоды. С 12 лет продукция тестостерона плавно и быстро нарастает, достигая после пубертата максимума. В старости происходит уменьшение уровня плазменного тестостерона.

Андрогены у мужчин контролируют органогенез молочных желез и формирование наружных половых органов, стимулируют развитие вторичных половых признаков. Они являются анаболизирующими гормонами и способствуют биосинтезу белка в ЦНС, внутренних органах, скелетных мышцах и скелете, сальных и молочных железах.

Андрогены стимулируют пролиферацию и секреторную деятельность клеток простаты, сальных желез и семенных пузырьков. Важный аспект метаболической активности андрогенов (как и эстрогенов) — стимуляция окостенения эпифизов длинных трубчатых костей — связан с контролем продукции белка остеокальцина, останавливающего рост конечностей в длину.

От андрогенов у лиц обоего пола также зависят формирование либидо и сила полового влечения различного знака. Кроме того, андрогены являются стимуляторами сперматогенеза, который осуществляется в сперматогенном эпителии семенных канальцев клетками Сертоли. Их рост и пролиферация стимулируются андрогенами, без которых сперматогенез невозможен. Созревание сперматид стимулируют ФСГ и лютеинизирующий гормон.

Необходимо также указать, что естественный эстрогенный фон здорового мужчины составляют эстрон и эстрадиол жировой ткани и в меньшей степени — яичка и надпочечников. При хронической печеночной недостаточности у многих больных-мужчин отмечается вторичный гиперэстрогенизм. Он связан с усиленным переходом андростендиона, не метаболизируемого печенью, в эстрогены в тканях.

Периферические ткани (прежде всего, жировая) содержат ароматазу, превращающую в норме у мужчин тестостерон и дигидротестостерон в женские половые гормоны — эстрон и эстрадиол. Эстрогенная функция липоцитов повышается при ожирении и усиливается с возрастом. При избытке эстрогенов развивается гинекомастия и тормозится продукция ЛГ, что нарушает функцию яичек.

Механизмы андрогенной регуляции клеток простаты в физиологических условиях заключаются в следующем. Большая часть тестостерона в плазме крови связана с соответствующим глобулином и биологически не активна. Только свободные фракции тестостерона и надпочечниковых андрогенов и/или связанные с альбумином могут попадать в цитоплазму простатической клетки, где претерпевают ряд метаболических превращений (рис. 9.33).

obchon_r9.33.jpg
Рис. 9.33. Схема реализации физиологического действия андрогенов в эпителиальной клетке простаты. Р — цитоплазматический рецептор андрогенов (образование андрогенрецепторного комплекса), ДГТ — 5-альфа-дигидротестостерон.

В результате из тестостерона с участием 5-альфа-редуктазы образуется дигидротестостерон, для которого тестостерон, фактически, служит прогормоном. Дигидротестостерон захватывается цитоплазматическим рецептором и образует андрогенрецепторный комплекс.

Он проникает в ядро клетки и через синтез РНК активирует синтез ферментов и простатических белков, в том числе стимуляторов пролиферации клеток простаты, что и послужило предпосылкой к использованию гормональных препаратов в терапии рака предстательной железы.

Таким образом, в основе эндокринной терапии рака предстательной железы лежит подавление андрогенной стимуляции клеток опухоли. Добиться этого можно либо путем устранения источника продукции андрогенов, либо максимального снижения их уровня в организме, или же создав препятствие для их взаимодействия с опухолевыми клетками.

Клетки, лишенные тем или иным путем воздействия андрогенов (прежде всего тестостерона), изменяют метаболизм, теряют митотическую активность и значительная часть их погибает. Эти процессы на уровне клеток вызывают регрессию опухоли и приводят к субъективному улучшению состояния больных.

Виды эндокринной терапии рака предстательной железы

Эра гормонотерапии метастатического РПЖ началась в 1941 г., когда Huggins и Hodges предложили для его лечения орхиэктомию и эстрогены. Впоследствии появились новые классы препаратов, которые позволяют тормозить или полностью прекратить синтез андрогенов, воздействуя на систему гипоталамус-гипофиз-яички и надпочечники или на внутриклеточный метаболизм андрогенов на уровне органа-«мишени» — простаты.

Основой гормонального лечения распространенного РПЖ является, так называемая, андрогенная аблация, вызывающая регрессию опухоли вследствие массивного апоптоза раковых клеток (рис. 9.34).

obchon_r9.34.jpg
Рис. 9.34. Схема гормональных лечебных мероприятий при раке предстательной железы.

Орхиэктомия

Орхиэктомия при лечении рака предстательной железы применяется с целью устранение основного источника андрогенов в организме. Орхиэктомия эффективно снижает тестостерон до кастрационного уровня.

В результате операции лишенные тестостероновой стимуляции андрогенозависимые клетки опухоли практически прекращают свою жизнедеятельность. У 70-75% больных после орхиэктомии отмечается выраженный терапевтический эффект: опухоль уменьшается в размерах, размягчается, исчезают боли в костях, вызванные метастазами, значительно улучшается общее состояние.

Хирургическая кастрация является стандартом, относительно которого оцениваются остальные варианты андрогенной блокады. Но одним из существенных недостатков кастрации является психологическая травма, которую испытывают пациенты после этой операции. Кроме того, частым побочным эффектом орхиэктомии является кастрационный синдром.

Однако с течением времени происходит компенсаторное увеличение продукции адренокортикотропного гормона и, соответственно, надпочечниками — андрогенов. Последние при участии пролактина метаболизируются в клетках простаты в дигидротестостерон, стимулирующий андрогенозависимые клетки опухоли и наступает прогрессирование заболевания.

В настоящее время, учитывая наличие первично гормонорезистентных опухолей и психотравмирующее влияние операции, прежде чем выполнить больному орхиэктомию, производится эмпирическая проба (фармакологическая кастрация) для оценки степени гормоночувствительности опухоли.

Для этого, пациенту в течение 2-3 месяцев назначается агонист HLRH (золадекс) для подавления продукции тестостерона яичками. В случае хорошего терапевтического эффекта можно считать опухоль чувствительной к андрогенам — орхиэктомия также окажется эффективной и этому пациенту может быть рекомендована. При отсутствии позитивных клинических результатов на применение золадекса от выполнения орхиэктомия следует отказаться.

Медикаментозная кастрация предполагает применение двух альтернативных групп препаратов: аналогов (агонистов) HLRH и эстрогенов.

Аналоги (агонисты) гонадолиберина. HLRH

Для лекарственного угнетения образования тестостерона в яичках используются синтетические аналоги продуцируемого гипоталамусом гонадолиберина. Среди препаратов этой группы наибольшее распространение получили золадекс, люпрон, диферелин и бузерелин.

В норме ритмическая секреция гонадолиберина, как уже было отмечено выше, обеспечивает выработку и выделение лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона, отвечающих за продукцию тестостерона. При введении сверхвысоких доз аналогов либерина происходит постоянная стимуляция специфических рецепторов ЛГ и ФСГ в передней доли гипофиза, что приводит к их рефрактерности и угнетению продукции гонадотропинов.

Поэтому применение аналогов гонадолиберина, после кратковременного повышения, вызывает резкое снижение уровня лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона в крови, вследствие чего в клетках Лейдига практически прекращается синтез тестостерона. Так как в первые 7 дней после назначения агонистов гонадолиберина отмечается повышение уровня тестостерона, то может наблюдаться обострение течения опухолевого процесса, усиление болей в костях, пораженных метастазами и т.д.

Чтобы избежать этого, до введения гонадолиберинов необходимо назначение антиандрогенов периферического действия (флютамид) для блокады действия тестостерона на клетки простаты.

Инъекции агонистов HLRH являются удобным и приемлемым вариантом снижения уровня тестостерона в плазме до кастрационного, т.е. эти препараты являются равноэффективными и сравнимы с результатами хирургической кастрации. В нашей стране широкое применение этой группы препаратов ограничено их высокой стоимостью.

Эстрогенотерапия

Эстрогены были первыми препаратами в гормональной терапии рака простаты. Они эффективно, как и орхиэктомия. снижают уровень тестостерона до кастрационного. В клинике наибольшее распространение получили синестрол, фосфэстрол (хонван), хлортрианизен, диэтилстильбестрол.

В основе действия эстрогенов лежит в основном непрямой механизм. В больших дозах эстрогены по принципу обратной связи подавляют синтез ЛГ и ФСГ в гипофизе.

В ответ на это усиливается высвобождение естественного HLRH, который в больших дозах вызывает существенное снижение продукции тестостерона в яичках. Кроме того, эстрогены непосредственно подавляют функцию клеток Лейдига, нарушают транспорт тестостерона и образование в цитоплазме раковой клетки андрогенрецепторного комплекса.

Все это и обеспечивает выраженный положительный лечебный эффект. Однако широкое применение эстрогенотерапии ограничено из-за выраженных побочных эффекюв: гинекомастии, ожирения, кардиоваскупярных изменений, тромбозов, гепато- и нефропатии. Сейчас в некоторых случаях при IV стадии опухоли назначается хонван.

Адреналэктомия

Учитывая, что андрогены продуцируются также надпочечниками и оказывают стимулирующее действие на клетки простаты, обоснованным при РПЖ является подавление андрогенной функции коры надпочечников путем хирургической или химической адреналэктомии.

Хирургическая аблация

Хирургическая аблация достигается двухсторонней адреналэктомией. С физиологических позиций наиболее эффективно выполнение правосторонней адреналэктомии и переключение оттока венозной крови от левого надпочечника из системы нижней полой вены в портальную.

После такой операции половые гормоны, оттекающие из левого надпочечника, попадают сразу в печень, где подвергаются инактивации. При этом глюко- и минералокортикоиды своей активности не теряют, что избавляет пациента от необходимости пожизненно принимать кортикостероиды, как это требуется после двусторонней адреналэктомии.

В разработку этого вмешательства большой вклад внесли белорусские ученые Н.Н. Александров и Т.А. Пантюшенко. Достигаемая адреналэктомией ремиссия составляет 10-15 месяцев у 35-40% оперированных. Однако, хирургическая адреналэктомия практически оставлена из-за ее травматичности и отсутствия четких критериев, позволяющих объективно ставить показания для этой операции.

В современных условиях показанием к адреналэктомии у больных РПЖ следует, вероятно, считать развитие вторичной гормонорезистентности опухоли после ранее проведенной гормонотерапии.

Медикаментозная аблация

В качестве препарата, подавляющего продукцию андрогенов и эстрогенов надпочечниками, применяют ингибитор ароматазы аминоглютетимид (ориметен, мамомит) в сочетании с дексаметазоном.

Кетоконазол (низорал) — противогрибковый препарат — также способен при назначении в повышенных дозах угнетать надпочечниковый и тестикулярный синтез андрогенов за счет дезинтеграции Р450-зависимой ферментной системы.

При этом, наиболее частые проявления побочного действия препарата — тошнота, рвота, высокая гепатотоксичность, адреналовая недостаточность — могут быть предупреждены одновременным применением гидрокортизона.

Кетоконазол приводит к быстрому, но непродолжительному (до 4-х месяцев) снижению циркулирующих в крови андрогенов и уменьшению размеров опухоли (у 30% больных).

Тем не менее, в клинических ситуациях, когда необходимо быстро снизить уровень тестостерона и получить клинический эффект, например, при спинальной компрессии метастазами, обструкции мочеточников, сдавлении нервных стволов опухолью, — применение кетоконазола вполне оправдано (аналогичный эффект обычно требует как минимум двух месяцев применения антиандрогенов)

Антиандрогенотерапия

Другим подходом к устранению андрогенной стимуляции предстательной железы является применение антиандрогенов: нестероидных — флюцином, касодекс и стероидных — андрокур.


Все антиандрогены на конкурентном принципе селективно связываются с рецепторами тестостерона в опухолевых клетках, блокируют образование андрогенрецепторного комплекса, гормон не транспортируется в ядро клетки и в итоге тормозится рост и деление андрогензависимых опухолевых клеток.

Нестероидные («чистые») антиандрогены обладают преимуществом — лишены гормональной активности и имеют только периферическое действие. Эффективность препаратов обеих групп практически одинакова, применяются они как в монотерапии, так и в сочетании с аналогами HLRH или с хирургической кастрацией.

Стероидный антиандроген андрокур обладает двойным механизмом действия. Во-первых, также как и нестероидные, он подавляет действие андрогенов на клеточном уровне путем прямого конкурентного взаимодействия с их рецепторами в клетках рака.

Во-вторых, обладая высоким сродством к рецепторам прогестерона в гипоталамусе, андрокур подавляет его активность и снижает выделение лютеинизирующего гормона, который, в свою очередь, подавляет выброс тестостерона. «Центральный» эффект андрокура используется для купирования так называемой «вспышки» проявлений рака предстательной железы на начальных этапах лечения аналогами HLBH.

Кроме того, андрокур используется после кастрации или на фоне лечения аналогами HLRH для устранения «приливов жара», которые обусловлены увеличением адренергической активности гипоталамуса и выбросом норадреналина, вызывающего неадекватную стимуляцию центров терморегуляции. Посредством прогестагеиного эффекта андрокур подавляет активность гипоталамуса, нормализует секрецию норадреналина и тем самым уменьшает частоту и выраженность «приливов жара».

В настоящее время именно эта группа препаратов является наиболее продуктивной для лечения рака простаты. Дело в том, что кастрация позволяет снизить концентрацию тестостерона, секретируемого только яичками, после чего уровень андрогенов, вырабатываемых надпочечниками, начинает постепенно повышаться. В этой ситуации назначение антиандрогенов является необходимым условием для получения максимальной андрогенной блокады.

Антиандрогены, в отличие от эстрогенов, не обладают столь выраженными побочными эффектами, не противопоказаны при тромбоэмболических осложнениях, сердечно-сосудистых заболеваниях и сахарном диабете. Вместе с тем, для всех антиандрогенов характерна гепатотоксичность, поэтому целесообразен мониторинг показателей функции печени в период лечения.

Кортикостероиды

Кортикостероиды являются наиболее распространенными препаратами терапии второй линии. Их применение основано на способности подавлять секрецию АКТГ и, следовательно, угнетать андрогенпродуцирующую функцию коры надпочечников.

Пермиксон относится к препаратам-ингибиторам 5-альфа-редуктазы.

Пермиксон, угнетая действие этого фермента, препятствуют образованию дигидротестостерона в цитоплазме раковых клеток простаты, чем лишает их андрогенной стимуляции. В последнее время интенсивно изучается возможность проведения комбинированного лечения антиандрогенами в сочетании с пермиксоном.

Эстрацит (астрамустина фосфат)

Принято считать, что РПЖ не принадлежит к числу опухолей, высокочувствительных к химиотерапии. Поэтому до последнего времени полихимиотерапия (ПХТ) играла второстепенную роль и применялась практически только для лечения гормонорезистентных форм.

Однако в последние годы, в связи с появлением более эффективных препаратов, в частности, таксанов, активно изучаются возможности ПХТ как самостоятельного метода лечения, а также неоадьювантной химиотерапии у больных с высоким риском рецидивирования опухоли. В настоящее время наиболее известным и хорошо изученным химиопрепаратом, используемым для лечения РПЖ, является гормоноцитостатик эстрацит.

В неизмененном виде он не является активнодействующим веществом и рассматривается как пролекарство. В организме эстрацит подвергается гидролизу с образованием метаболитов, обладающих цитотоксическим действием — эстрамустин и астромустин.

В процессе дальнейших метаболических реакций они превращаются в гормональноактивные эстрадиол и эстрон. Таким образом, препарат обладает бимодальным (двойным) действием — вначале цитостатическим, а затем гормональным. Использование эстрацита патогенетически обосновано в случаях первичной или вторичной гормонорезистентности рака предстательной железы.

Выбор метода эндокринной терапии рака предстательной железы

Несмотря на то, что РПЖ в 80% случаев обнаруживает высокую чувствительность к гормональным воздействиям, продолжительность и качество жизни больных далеко зашедшим РПЖ практически полностью зависит от того, как долго удается сохранить способность опухоли реагировать на эндокринное лечение.

Эффективность эндокринных воздействий при раке простаты определяется наличием гормональных рецепторов в опухопи. Установлено, что 70% опухолей содержат андрогенрецепторы (AR+), около 10% — рецепторы андрогенов и эстрогенов и 20% — не содержат рецепторов и их метаболизм не контролируется поповыми гормонами.

Соответственно уровню содержания рецепторов, метастатический рак предстательной железы биологически неоднороден, эта опухоль поликлональна и состоит из 3 популяций клеток: андрогензависимые (AR+) — для их пролиферации требуется андрогенная стимуляция; андроген чувствительные — они не погибают при отсутствии андрогенов, но их рост существенно замедляется; андрогеннезависимые (AR-) — для их роста андрогены не требуются.

Если в клеточном составе опухоли преобладают андрогензависимые и андрогеночувствительные клетки (AR+), то результат гормональной терапии будет эффективным, хотя и относительно кратковременным (в среднем 18 мес). После этого срока закономерно и неминуемо на фоне эндокринной терапии формируется так называемая вторичная гормонорезистентность опухоли.

Ее развитие связано с тем, что в процессе опухолевой прогрессии на фоне первичного лечения формируется преобладание андрогеннезависимого субклона клеток, т.к. лечение путем подавления выработки тестостерона обеспечивает селективное преимущество гормоннезависимым клеткам (рис. 9.35).

obchon_r9.35.jpg
Рис. 9.35. Схема формирования андрогенной резистентности при прогрессировании РПЖ [Возианов А.Ф. и соавт., 1999].

В результате складывается ситуация, при которой опухоль в основном представлена наиболее агрессивным и наиболее приспособленным к выживанию на фоне гормонального лечения клонов. Наряду с формирующейся вторичной, существует первичная гормонорезистентность, связанная с тем, что около 20% опухолей изначально нечувствительны к гормонотерапии. Лечение таких опухолей является особенно сложной проблемой.

Таким образом, дальнейшее прогрессирование опухолевого процесса и ухудшение состояния пациентов обусловлено неминуемым ростом клона андрогеннезависимых клеток, которые и становятся определяющими в исходе заболевания. Следовательно, эндокринная терапия рака предстательной железы является заведомо паллиативным методом лечения и никогда не приводит к излечению.

Даже после выраженного первоначального лечебного эффекта через некоторое время отмечается прогрессирование опухолевого процесса. Неизбежность такой ситуации предусматривает последовательное использование различных вариантов, как гормонотерапии, так и химиотерапии.

Современная концепция эндокринной терапии РПЖ

Ранее считалось, что при проведении эндокринной терапии лучшие результаты достигаются в случаях, когда одновременно оказывается воздействие на все этапы (синтеза, транспорта и метаболизма) функционирования андрогенов путем аблативных, аддитивных и антагонистических антиандрогенных мероприятий.

Для этого была предложена [F. Labrie et al, 1983] комбинированная блокада андрогенов в виде орхиэктомии или химической кастрации с одновременным применением антиандрогенов. Основной целью такого лечения, по замыслу авторов, было создание максимальной андрогенной блокады (МАБ). Иными словами, МАБ = кастрация (медикаментозная или хирургическая) + антиандроген.

Отправной точкой для разработки максимальной андрогенной блокады служило положение о наличии в организме мужчины 2-х источников продукции андрогенов — яичек и надпочечников. Поэтому кастрация даже теоретически не может решить проблемы гормонального лечения, так как после ее выполнения сохраняется стимуляция опухоли андрогенами надпочечников.

Исходя из теоретических предпосылок и первоначальных клинических наблюдений, МАБ в 80-е годы XX века преподносилась как новая веха в лекарственной терапии рака предстательной железы, способная кардинально улучшить результаты лечения.

Действительно, у пациентов, страдающих метастатическим РПЖ, как правило, в 80% случаев регистрируется объективный лечебный эффект (уменьшается интенсивность костных болей, происходит регрессия метастазов в мягких тканях, снижается уровень простатспецифического антигена (ПСА)).

Однако по мере накопления опыта стало ясно, что дело обстоит значительно сложнее. Согласно концепции неизлечимости метастатического рака железы, лечебный эффект эндокринной терапии в рамках максимальной андрогенной блокады носит временный характер.

Более того, оказалось, что монотерапия антиандрогенами или аналогами HLRH, орхиэктомия или МАБ являются равноправными по эффективности методами лечения. Поэтому в настоящее время лечение диссеминированного РПЖ начинают с одного из вышеперечисленных способов.

Переход на максимальную андрогенную блокаду считается показанным только в тех случаях, когда возможности кастрации или антиандрогенов, используемых по отдельности, уже исчерпаны. Иными словами, МАБ оправдана тогда, когда после кастрации, либо после применения аналогов HLRH, либо после лечения антиандрогенами вновь возникают признаки клинического рецидива и/или повышение уровня ПСА.

Очевидно, что прогрессирование опухолевого процесса потребует проведение других вариантов лекарственного воздействия. Одним из таких является интермиттирующая андрогенная блокада (ИАБ), направленная на предотвращение развития гормональной резистентности.

Главная идея ИАБ или интермиттирующей терапии состоит в том, что создается ситуация, когда периоды изоляции опухолевых клеток от андрогенного воздействия чередуются с периодами восстановления их естественной андрогенной стимуляции. Иными словами, постоянная андрогенная блокада сознательно заменяется блокадой прерывистой.

Это позволяет достаточно длительное время сохранять часть стволовых клеток опухоли, которые в промежутках восстановления андрогенной поддержки (отмены лечения) обеспечивают рост андрогензависимого клона, восприимчивого к повторной гормонотерапии.

Кроме того, стимулируемая искусственно пролиферация андрогензависимой части опухоли, находящейся в конкурентных отношениях с андрогеннезависимой, приводит к временному замедлению или подавлению роста последней.

Работы по изучению интермиттирующей андрогенной блокады показали, что последовательное устранение и восстановление андрогенного влияния может замедлять наступление гормононезависимого состояния с 50 дней при максимальной андрогенной блокаде до 150 дней при интермиттирующем режиме.

Дополнительными преимуществами ИАБ считаются уменьшение токсичности и стоимости лечения, а также улучшение качества жизни и восстановление сексуальной активности пациентов в перерывах между приемами препаратов.

Практически при интермиттирующей андрогенной блокаде антиандрогенное лечение проводится до достижения стойкого минимального уровня простатспецифического антигена (в среднем 8-9 мес), затем лечение прекращают. При росте уровня ПСА и/или возобновлении клинических проявлений вновь назначается антиандрогенная терапия.

В какой-то степени созвучным или «родственным» ИАБ является присущий всем антиандрогенам так называемый «синдром отмены», при котором отмена препаратов приводит к снижению ПСА, объективному лечебному ответу и улучшению самочувствия. Эффект отмены продолжается до нескольких месяцев. Механизм этого процесса не ясен до сих пор.

Однако отмена антиандрогенов может быть целесообразна у пациентов с прогрессированием заболевания на фоне гормонотерапии первой линии. Более того, в США, например, отмена антиандрогенов в настоящее время является первым стандартным действием при выявлении прогрессирования заболевания у больных раком предстательной железы.

При прогрессировании метастатического РПЖ назначается гормонотерапия II линии, эффективная лишь в 10-15% случаев. Она представлена достаточно «пестрой» группой препаратов, снижающих продукцию андрогенов надпочечниками. Чаще всего это ингибиторы ароматазы (аминоглютотемид), кортикостероиды (преднизолон), кетоконозол в сочетании с гидрокортизоном, а также, учитывая наличие эстрогенрецепторов в клетках РПЖ, — антиэстрогены в больших дозах (тамоксифен) и прогестины (мегейс).

В случае дальнейшего прогрессирования рак предстательной железы возможно использование некоторых режимов химиотерапии. Они включают таксаны (доцетаксел), винкаалкалоиды (винбластин, винкристин), антрацендионы (митоксантрон), гормоноцитостатики (эстрамустин) в комбинации между собой и с преднизолоном.

К сожалению, эффективность полихимиотерапии при метастатическом гормонорезистентном РПЖ остается низкой и не превышает 9%. К настоящему моменту сложились стандарты в лечении больных диссеминированным раком предстательной железы, которые могут быть представлены в виде алгоритма (рис 9.36).

obchon_r9.36.jpg
Рис. 9.36. Алгоритм лечения больных диссеминированным раком предстательной железы.

Угляница К.Н., Луд Н.Г., Угляница Н.К.
Похожие статьи
показать еще