Осложнения лечения нефротического синдрома циклоспорином А (ЦсА)

24 Июля в 12:23 1121 0


ЦсА имеет ряд побочных эффектов. Часть из них носят преходящий характер и не требуют изменений в дозировке или перерывов в лечении, а часть могут препятствовать продолжению лечения в адекватной дозе (табл. 1). 

Наиболее распространенными, но не требующими отмены препарата побочными эффектами ЦсА являются гипертрихоз, гиперплозия десен (при последней помогает азитромицин, возможно и метронидазол), диспептические явления, головные боли, парестезии, тремор. Реже встречаются гепатотоксичность, представленная в основном холестазом. Возможно  развитие лимфопролиферативных заболеваний (саркома Капоши, неходжкинская лимфома и др.). 

Таблица 1
Побочные эффекты применения ЦсА

Осложнения ЦсА, не требующие изменений в тактике лечения

Осложнения ЦсА, требующие изменений в тактике лечения

Тремор

Лимфопролиферативные заболевания

Головная боль

Гинекомастия

Гирсутизм

Гепатотоксичность

Гиперплазия десен

Артериальная гипертензия

Парастезии

Нефротоксичность

Дерматит

Гемолитико-уремический синдром

Диспепсия и абдоменалгии

Тяжелые вирусные инфекции


Наиболее неблагоприятными побочными явлениями при лечении ЦсА являются артериальная гипертензия (АГ) и нефротоксичность. Выделяют 2 формы циклоспориновой нефротоксичности. Острая - дозозависимая, обратимая и хроническая с необратимым нарушением функции почек. Непрерывный прием ЦсА в течение 12-38 месяцев сопровождается существенным нарастанием тубулоинтерстициального фиброза. При этом тяжесть тубулоинтерстициального фиброза в повторных биопсиях коррелирует с количеством клубочков с сегментарным склерозом в первой биопсии, уровнем креатинина в момент проведения первой биопсии, а также с дозой ЦсА (особенно выражена при дозе, превышающей 5 мг/кг/день). Так как отсутствует прямая корреляция между тяжестью структурных повреждений и состоянием почечной функции, то развитие нефротоксичности может быть клинически не заметно. Для предотвращения нефротоксичности необходимо адекватное потребление жидкости и исключение, насколько возможно, других нефротоксичных препаратов. 

Уточнение природы нефротоксичности ЦсА позволяет неинвазивными методами контролировать состояние почечного кровотока и не требует частых повторных биопсий почки. Механизм развития нефротоксичности и АГ одинаков и связан с повышением тонуса приводящей гломерулярной артериолы, вызванным прямым токсическим воздействием на эндотелий с изменением активности эндотелиальных факторов, приводящих к увеличению продукции эндотелина-1, дисбалансу констрикторных и релаксирующих вазоактивных веществ (оксида азота, простагландинов, простациклинов, ФАТ, тромбоксана А2 и др.). 

Фактически развивается ишемическая нефропатия, обусловленная внутрипочечной вазоконстрикцией, что приводит к уменьшению скорости клубочковой фильтрации и фильтрационной фракции, проявляющейся нарастанием сывороточного креатинина и АГ. Современные неинвазивные методы определения почечного кровотока: УЗИ-допплер сосудов почек и/или динамическая сцинтиграфия позволяют диагностировать это осложнение на ранних этапах. Биопсия почки остается актуальной только при проведении дифференциального диагноза после трансплантации, при лечении НС полезна перед началом лечения для исходной оценки состояния почечных сосудов. 

Побочные эффекты ЦсА в большинстве своем отличны от побочных эффектов КС и цитостатиков. Преимущества и недостатки ЦсА, КС и цитостатиков представлены в табл. 2. 

К осложнениям терапии КС, традиционно используемых при лечении НС, относят синдром экзогенного гиперкортицизма (медикаментозный синдром Иценко-Кушинга), электролитные нарушения с частым развитием остеапороза вплоть до компрессионных переломов позвоночника, некрозов головки бедренной кости, гастритические осложнения, сахарный диабет. Наиболее важным преимуществом ЦсА по сравнению с КС (кроме косметических) является отсутствие влияния на структуру костной ткани. Это несомненное преимущество важно особенно в период роста и у женщин. 

Таблица 2
Побочные эффекты иммуносупрессивной терапии при лечении нефротического синдрома 

Осложнения

Кортико­стероиды

Цитостатики (алкилирующие агены и антиметаболиты)

Циклоспорин

Синдром Иценко-Кушинга

+

Сахарный диабет

+

Остеопороз

+

 —

Язвенная болезнь

+

Цитостатическая болезнь

+

Геморрагический цистит

+

Онкогенность

+

+

Инфекции бактериальные

+

+

Инфекции вирусные

+

+

+

Токсические эффекты

+

+

+

Нефротоксичность

±

+

+


Алкилирующие агенты (циклофосфан, хлорбутин) не избирательны в своем цитотоксическом действии и могут вызывать цитостотическую болезнь, которая характеризуется подавлением активно делящихся клеток организма (кроветворных с развитием лейкопении, появлением токсической зернистости лейкоцитов, тромбоцитопении, эритроцитопении и анемии; репродуктивных клеток, эпителия тонкого кишечника и др.). 

ЦсА не угнетает рост активно делящихся клеток, что выгодно отличает его от алкилирующих агентов и антиметаболитов и делает его более безопасным при часторецидивирующих бактериальных инфекциях. Вместе с тем ЦсА селективно воздействует на иммунный ответ и может вызвать угнетение некоторых клонов Т-клеток (цитотоксических, киллеров), что влечет за собой угнетение противовирусной защиты. Поэтому при длительном применении ЦсА желателен тщательный вирусологический контроль (цитомегаловирусы, гепатиты В, С и др.).

Следует особо подчеркнуть, что среди современных иммуносупрессоров, в том числе и синтезированных после ЦсА, лишь ЦсА не вызывает цитопений.

Микофенолат мофетил (ММФ) - ингибитор синтеза нуклеотидов - по своему влиянию на иммунный ответ близок к АЗА, но отличается механизмом действия. АЗА, являясь аналогом пуринового нуклеотида гипоксантина, встраивается в структуру информационной РНК и вызывает ошибку считывания генетического кода. ММФ неконкурентно и обратимо ингибирует иозинмонофосфатдегидрогеназу, подавляя синтез гуанозиновых нуклеотидов. Таким образом, ММФ, не встраиваясь в структуру ДНК, предотвращает считывание генетического кода.

Иммуносупрессивное действие ММФ осуществляется через подавление функций как Т-, так и В-клеток, что проявляется снижением уровня цитотоксических Т-лимфоцитов и продукции антител. Кроме того, ингибирует гликозилирование адгезивных молекул. Применяется в активную фазу болезни в суточной дозе 2-2,5 г, а для поддерживающей терапии - 0,5— 1 г в сутки. Побочные эффекты такие же, как и у других ЦС. Используется в качестве альтернативы АЗА и ЦФА. ММФ используется в трансплантологии для предотвращения хронического отторжения трансплантата, в то время как ЦсА и Тос отдается предпочтение для купирования ранних кризов отторжения. 

В нефрологии действие ММФ изучено на экспериментальной модели хеймановского нефрита. Существующие пилотные и контролируемые исследования касаются пролиферативных нефритов (МКГН, ВН) и «малоиммуных» нефритов при системных васкулитах. Наиболее частым осложнением является цитопения. У больных после трансплантации описаны случаи тубулонекроза, однако в целом нефротоксический эффект у ММФ встречается a 2 раза реже, чем при лечении ЦсА.

Следующая группа препаратов - ингибиторы передачи сигнала от рецепторов факторов роста — представлена сиролимусом. Сиролимус образует комплекс с FK-связанным белком, однако в отличие от него ингибирует протеинкиназу, что блокирует способность цитокиновых рецепторов активировать Т-клетки. Он обладает более выраженным влиянием на Т-клетки, подавляя их активность, а на продукцию цитокинов влияет в меньшей степени, чем Тас. Применяется в трасплантологии и онкологии. При сравнении эффективности и частоты осложнений при терапии сиролимусом и ЦсА у больных с кризом отторжения почечного трансплантата Kreis Н. и соавт. показано, что по эффективности эти препараты не отличаются. Однако в группе, получавшей ЦсА, в 2 раза чаще наблюдалась нефротоксичность, а в группе, получавшей сиролимус, чаще отмечалась тромбоцитопения.

Краснова Т.Н.
Особенности течения и лечения нефротического синдрома у больных гломерулонефритами
Похожие статьи
показать еще
 
Урология