Роль обмена веществ в механизме старения

Наталья 14 Апреля в 0:00 248 0


Роль обмена веществ в механизме старения
Один из важных путей познаний механизмов старения — изучение особенностей обмена веществ на разных этапах онтогенеза.

Это в первую очередь относится к изучению возрастных особенностей обмена белков, с которыми связаны фундаментальные свойства жизни и с помощью которых реализуется генетическая информация.

Углеводы и жирные кислоты служат основными источниками энергии, необходимой для обеспечения всех процессов жизнедеятельности. Наконец, белки и липиды участвуют в построении мембран, регулирующих транспорт веществ в клетку.

Обмен белков

Исследователи выделяют несколько видов белкового синтеза, связанных с разными биологическими явлениями: синтез роста, обусловленный приростом массы тела и отдельных органов; возбужденный или восстановительный синтез, вызванный частичной утратой организмом белков при разных воздействиях; функциональный синтез, отражающий образование экспортируемых из органа белков, обусловленный его функцией, и наконец — синтез самообновления, связанный с постоянным распадом и ресинтезом белков, т. е. с их динамическим состоянием в организме (Нагорный и др., 1963; Парина, 1967).

Наиболее глубокие возрастные изменения свойственны синтезу роста, интенсивность которого очень резко падает в начале постнатального онтогенеза. Аналогичным образом изменяется и восстановительный синтез, значительно слабее выражены возрастные изменения функционального синтеза и синтеза самообновления.

Так, сравнительно мало изменялось обновление тотального белка тела людей при сравнении возрастных групп 67—91 год и 18—25 лет (Uauy et al., 1978). Отсутствовали различия во включении меченых аминокислот в суммарный белок срезов мозга мышей в возрасте от 5 до 24 мес (McMartin, Schedlbauer, 1975), а также в суммарный белок печени (Ove et al., 1972) и белки митохондриальной фракции разных органов (Menzies, Gold, 1971; Литошенко, 1977а) молодых и старых крыс в опытах in vivo. Скорость обновления белков митохондрий, микросом и лизосом в печени крыс снижалась в возрасте 4—6 мес и впоследствии изменялась мало (Comolli et al., 1972).

Снижение скорости синтеза белка (по включению метки) наблюдалось в культуре тканей гепатоцитов, полученных у одномесячных, шестимесячных и годовалых крыс, тогда как у 18-месячных животных интенсивность включения была такой же, как и в годовалом возрасте (Ricca et al., 1978). Примером крайнего разнообразия возрастных изменений белкового синтеза являются данные о включении меченых аминокислот в суммарный белок разных органов крыс возраста 11, 40 и 89 нед (Kanungo et al., 1970).

Скорость синтеза некоторых белков может быть одинаковой в молодом и старом организме, на что указывают данные исследований тубулина мозга (McMartin, Schedlbauer, 1975) и ферритина печени (Ove et al., 1972).

Синтез же сывороточного альбумина в печени к старости повышается (Obenrader et al., 1974), но этому предшествует падение его интенсивности, что следует из данных об образовании этого белка в гепатоцитах молодых, зрелых и старых крыс (Van Bezooijen et al., 1976).

Время полураспада йодированного сывороточного альбумина у мышей резко снижалось в начале онтогенеза, а затем возрастало в старости; тот же показатель обмена иммуноглобулина, снижаясь к годовалому возрасту, продолжал падать у самцов и не изменялся у самок (Quinn et al., 1973).

Ценный источник сведений о возрастных изменениях синтеза индивидуальных белков — изучение синтеза ферментов. При изучении динамики восстановления активности каталазы в печени и почках мышей разного возраста после введения им 3-амино-1,2,4-триазола — вещества, разрушающего данный фермент, установлено, что интенсивность его синтеза наиболее низкая у старых мышей (Baird, Samis, 1971).

Интенсивность синтеза РНК-полимераз А и Б в печени несколько повышалась у молодых половозрелых крыс, а затем снижалась почти до исходного уровня (Зильберман, Паскевич, 1977). Анализ возрастных изменений синтеза белков приводит к заключению, что интенсивность его в целом снижается в онтогенезе главным образом за счет угнетения синтеза, связанного с ростом организма, накопления в нем медленно обменивающихся белков и, наконец, за счет угнетения синтеза ряда индивидуальных белков.

Изменения интенсивности образования последних вносит в количественном отношении малый вклад в общее снижение уровня этого процесса при старении, но падение интенсивности образования единичных белков может сыграть большую роль в нарушении функций организма в старости.

Исследования индукции ферментов, а также разных форм восстановительного синтеза (Парина, 1967) свидетельствуют о том, что возрастные изменения синтетических процессов являются в основном результатом действия факторов регуляции, контролирующих концентрацию каждого белка в ткани в соответствии с генетической программой развития организма.

Качественные изменения белков при старении подробно изложены в обзоре Ротштейна (Rothstein, 1975). На основании результатов преципитации ферментов специфическими антителами, изучения их активности, кинетических и других свойств показано, что у старых уксуснокислых нематод, а также в стареющих культурах фибробластов и в некоторых тканях старых животных имеются молекулы ферментов, частично или полностью утратившие свою активность и более чувствительные к нагреванию.

Такие результаты получены при изучении изоцитратлиазы, альдолазы, глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ). Однако они не всегда однозначны и в некоторых случаях качественные различия ферментов тканей молодых и старых животных проявляются мало (альдолаза мышц). Данные, полученные в последующих исследованиях, также оказались довольно противоречивыми.

Так, очищенные препараты альдолазы мышц сердца старых (30-месячных) мышей имели более низкую активность, чем выделенные у трехмесячных животных, но характеризовались одинаковой термочувствительностью (Chetsanga, Liskiwskyi, 1977).

Вместе с тем не обнаружены различия в активности того же фермента, выделенного из печени старых и молодых крыс (Anderson, 1976). Дальнейшее изучение ферментов нематод показало, что у старых особей частично снижалась активность очищенного препарата энолазы (Rothstein, Sharma, 1978), РНК- и ДНК-полимераз и фактора элонгации I (Bolla, Brot, 1975).

По поводу причин указанных выше изменений в цитируемых работах высказываются разные предположения. Согласно одному из них, падение биологической активности ферментов отражает нарушение молекулярной структуры, возникающее в процессе их синтеза вследствие накопления «ошибок».



В основу других представлений положена возможность изменений структуры молекул белков, наступающих после их синтеза, в процессе функционирования. Благоприятной почвой для возникновения таких постсинтетических нарушений молекулярной структуры и функции является замедление процесса обновления белков. Чем дольше «живет» молекула, тем больше возможностей ее изменений за счет действия неблагоприятных факторов (Rothstein, 1975).

Вместе с тем данные ряда работ свидетельствуют об отсутствии качественных изменений белков при старении. Выше уже указывалось на сохранение у старых крыс активности молекул мышечной альдолазы на уровне, свойственном молодым животным. Аналогичные результаты были получены при исследовании фруктозо-1,6-дифосфатазы (ФДФ-азы) печени крыс (Klefenz, Rotstein, 1976), амилазы слюны (Helfman, Price, 1974), Г-6-ФДГ печени мышей (Yagil, 1976).

По-видимому, для решения проблемы о роли качественных изменений белков в процессе старения и их механизмов необходимы дальнейшие исследования, в которых следует учесть возможность элиминации дефектных молекул белков при участии протеолитических ферментов.

Катаболизм белков изучен в онтогенезе в меньшей мере, чем их синтез, что в значительной степени связано с ограниченностью сведений о ферментах тканевого протеолиза. Данных о возрастных изменениях активности протеиназ, разделяемых на основании значений рН, оптимальных для их активности, недостаточно для того, чтобы в полной мере представить особенности деградации тканевых белков в онтогенезе.

Активность кислых и нейтральных протеиназ по-разному изменяется с возрастом, а направленность и глубина этих изменений иногда варьируют в зависимости от свойств белков-субстратов (Парина, 1967). Результаты более поздних работ также указывают на разный характер изменений активности клеточных протеолитических ферментов при их старении.

Так, в мозге и печени крыс отмечено быстрое повышение активности протеиназ в первые 4 мес жизни, а второе, менее выраженное, — в старости (Umano, Bregge, 1969). Наряду с этим обнаружено снижение активности кислой и нейтральной протеиназ в печени старых крыс (Wiederanders et al., 1976) и значительное повышение активности лизосомального катепсина в печени, диафрагме и сердце старых животных (Gomolli et al., 1972) по сравнению с тем, что наблюдается у молодых животных.

Константа скорости распада каталазы в печени крыс повышалась с возрастом, достигая максимума у двухгодовалых животных, а затем несколько снижалась. В почках же обнаруживались значительные колебания этого показателя и направленность его изменений при старении была выражена менее четко. Эти факты свидетельствуют о глубоких различиях в характере возрастных изменений активности протеолитических ферментов, выполняющих разные функции в метаболизме клетки, а также о различиях в возрастных изменениях распада отдельных белков в зависимости от их локализации.

Оценивая наблюдаемое в ряде случаев снижение протеолитической активности в старости, сопряженное с ослаблением синтеза отдельных белков, следует подчеркнуть, что оно может способствовать сохранению определенного уровня их концентрации в клетке.

Что же касается повышения активности некоторых ферментов тканевого протеолиза в поздний период онтогенеза, то его можно рассматривать как приспособление организма, направленное на разрушение белков с измененной структурой и таким образом предотвращающее их накопление в старости.

Наконец, повышение активности некоторых специфических протеиназ, а следовательно, и ускоренный распад определенных белков, приводящий к падению их концентрации в клетке, может быть одним из механизмов реализации генетически детерминированного ослабления функций и в целом жизнедеятельности организма в старости.

Пути превращения аминокислот меняются в процессе постнатального развития организма. Ведущая роль в этих сдвигах принадлежит состоянию процессов белкового синтеза в разные периоды онтогенеза. Вначале в связи с высокими темпами роста основная масса аминокислот используется не только для построения белков, но и для образования предшественников синтеза нуклеиновых кислот или некоторых простетических групп белков.

Поэтому после рождения относительно низка активность аминотрансфераз, глутаматдегидрогеназы, а также многих ферментов, катализирующих специфические пути катаболизма отдельных аминокислот. Активность этих ферментов повышается по мере развития организма, падения темпов его роста и соответственно белкового синтеза (Парина, Калиман, 1978).

С возрастом организм приобретает способность удалять избыток аминокислот, неутилизированных при синтезе биополимеров, а также шире использовать аминокислоты для энергетических процессов, образования углеводов, жиров и некоторых других веществ. Эта способность в основном сохраняется в старости в разной степени по отношению к различным аминокислотам.

Соответственно интенсивности катаболизма аминокислот изменяется с возрастом деятельность систем, участвующих в депонировании аммиака и синтезе мочевины. Активность аргининсукцинатсинтетазы — ключевого фермента цикла Кребса—Гензелейта, определяющая скорость ее образования в целом, повышается вскоре после рождения до уровня, свойственного взрослым животным, и сохраняется на этом уровне в старости (Филатова, Шевкина, 1977).

Что же касается утилизации аммиака для синтеза глутамина, то интенсивность этого процесса в некоторых органах возрастает в начале онтогенеза и после достижения максимума у взрослых животных в большей или меньшей степени снижается в старости (Гордиенко, 1974).

Из приведенных выше сведений видна связь между направленностью возрастных изменений обмена белков и отдельных метаболических путей обмена аминокислот, а также зависимость этих изменений от некоторых биологических особенностей индивидуального развития организма, в частности от состояния темпов роста и дифференцировки. В то же время изменения в отдельных звеньях метаболизма в старости могут отрицательно влиять на функции отдельных органов и систем в этот период.

Н.И. Аринчин, И.А. Аршавский, Г.Д. Бердышев, Н.С. Верхратский, В.М. Дильман, А.И. Зотин, Н.Б. Маньковский, В.Н. Никитин, Б.В. Пугач, В.В. Фролькис, Д.Ф. Чеботарев, Н.М. Эмануэль
Похожие статьи
показать еще
Prev Next