Качественная феноменологическая теория развития старения

Наталья 06 Апреля в 0:00 242 0


Качественная феноменологическая теория развития старения
Современная термодинамика линейных необратимых процессов возникла около 40 лет тому назад, и уже тогда было высказано предположение, что ее основные соотношения могут быть использованы для построения феноменологической теории возрастных изменений организмов (Prigogine, Wiame, 1946; Prigogine, 1960).

Согласно этому предположению, для описания процессов развития, роста и старения организмов можно использовать критерий эволюции термодинамики линейных необратимых процессов.

Этот критерий опирается на теорему Пригожина (Prigogine, 1960), которую можно сформулировать следующим образом: в стационарном состоянии продукция энтропии внутри термодинамической системы при неизменных внешних параметрах является минимальной и константной.

Если система не находится в стационарном состоянии, то она будет изменяться до тех пор, пока скорость продукции энтропии, или, иначе, диссипативная функция (ф), системы не примет наименьшего значения, т. е.:

dф/dt >= 0, (1)

где

диссипативная функция (2)

Т — абсолютная температура, V — объем системы, diS/dt — скорость продукции энтропии, Jj — удельные потоки, Xj — термодинамические силы, q — интенсивность теплопродукции.

Термодинамические потоки и силы связаны линейными соотношениями:

Термодинамические потоки и силы связаны линейными соотношениями (3)

для которых выполняется соотношение взаимности:


Lij = Lji, (4)

Критерий (1) показывает направление эволюции открытой термодинамической системы, связанной с переходом системы из менее вероятного нестационарного состояния к более вероятному стационарному состоянию.

Следовательно, при использовании этого критерия для описания возрастных изменений организмов предполагается, что в процессе этих изменений происходит приближение организмов к конечному стационарному состоянию, переход живой системы к более вероятному состоянию. Подобные идеи, естественно, высказывались и раньше (Przibram, 1922; Medawar, 1945), но только в теории Пригожина—Виама (Prigogine, Wiame, 1946) этому положению был придан реальный физический смысл, так как она опирается на критерий эволюции (1).

В живых системах удельную диссипативную функцию (2) можно, с известным приближением, приравнять интенсивности теплопродукции, а следовательно, интенсивности дыхания и гликолиза, которые в основном определяют теплопродукцию организма. Тогда теория Пригожина—Виама приобретает простой биологический смысл, так как сводится к утверждению, что в процессе возрастных изменений организмов происходит непрерывное снижение интенсивности этих процессов. Многочисленные экспериментальные данные хорошо подтверждают это утверждение (Зотин, 1974, 1976).

Для того чтобы это стало ясным, следует, однако, четко различать 2 рода явлений.


Первое из них — изменение интенсивности теплопродукции (основного обмена), непосредственно связанное с возрастными изменениями и характеризующее только эти явления. Мы назвали такой процесс конституитивным (Озернюк и др., 1971; Зотин, 1974).

Второе — изменение интенсивности теплопродукции, определяемое действием различных внешних и внутренних факторов. Такой процесс мы назвали индуцибильным. Индуцибильные процессы могут быть двух типов: индуцибильно-импульсные, вызываемые кратковременными воздействиями различных внешних и внутренних стимулов (к этой категории, в частности, относится активный обмен взрослых животных), и индуцибильно-адаптивные, связанные с адаптацией организмов к длительным изменениям внешних и внутренних параметров (Озернюк и др., 1971; Зотин, 1974, 1976).

Схематически теорию Пригожина—Виама и различия в конститутивных и индуцибильных процессах можно проиллюстрировать схемой (рис. 9), в которой шарик катится вниз по наклонному желобу. В каждый данный момент времени под действием внешней силы шарик может уклониться от стационарного состояния (рис. 9, б), но затем он вновь возвращается на дно желоба и продолжает движение к конечному стационарному состоянию. Движение шарика по дну желоба (рис. 9, а, а) соответствует конститутивному приближению организмов к конечному стационарному состоянию, уклонение и возвращение шарика к текущему стационарному состоянию (рис. 9, б, в) — индуцибильному процессу.

Схематическая модель уклонения и приближения живой системы к стационарному состоянию
Рис. 9. Схематическая модель уклонения и приближения живой системы к стационарному состоянию.

Как говорилось, имеется большое число данных, подтверждающих теорию Пригожина—Виама (Зотин, 1974, 1976). Для иллюстрации я приведу только два рисунка, касающихся птиц, млекопитающих и человека, из которых следует, что снижение интенсивности теплопродукции происходит до самых поздних стадий старения организмов (рис. 10, 11).

Изменение основного обмена во время роста птиц и млекопитающих
Рис. 10. Изменение основного обмена во время роста птиц и млекопитающих (Зотин, 1974).
По оси ординат — основной обмен, кал*сут-1*кг-1; по оси абсцисс — возраст, мес. 1 — куры, 2 — утки, 3 — крысы, 4 — овцы, 5 — свиньи, 6 — лошади, 7 — коровы.

Изменение основного обмена во время роста и старения людей
Рис. 11. Изменение основного обмена во время роста и старения людей (Зотин, 1974).
По оси ординат — основной обмен, кал*сут-1*кг-1; по оси абсцисс — возраст, годы.

Какие же основные следствия, интересные для геронтологии, вытекают из термодинамической теории Пригожина—Виама?

Прежде всего, с точки зрения этой теории, возрастное изменения организмов сопровождаются приближением системы к конечному стационарному состоянию, т. е. непрерывным старением живой системы. Отличие эмбрионального периода и роста от того периода, который мы обычно называем старением, заключается только в скорости процесса старения.

Следовательно, изучение механизма снижения интенсивности теплопродукции во время развития, роста и последующих возрастных изменений является главным при изучении механизма старения организмов. Вторым очевидным следствием теории Пригожина—Виама является утверждение, что в онтогенезе неизбежно должен быть такой период, когда живая система не приближается, а уклоняется от стационарного состояния — процесс, сопровождающийся увеличением величины диссипативной функции системы. На схеме (рис. 9) это соответствует движению шарика вверх по желобу.



Если в процессе старения происходит уменьшение величины диссипативной функции, то обратное явление — ее увеличение — можно назвать омоложением живой системы. Простой анализ показывает, что подобное явление может осуществляться во время оогенеза, на начальных стадиях регенерации и заживления ран, на ранних стадиях злокачественного роста (Зотин, 1974, 1976). Эти следствия теории Пригожина—Виама схематически показаны на рис. 12.

Схематическое изображение термодинамической теории Пригожина—Виама и ее следствий
Рис. 12. Схематическое изображение термодинамической теории Пригожина—Виама и ее следствий.
По оси ординат — скорость продукции энтропии, кал.*ч-1*г-1; по оси абсцисс — время.


Наибольший интерес, с точки зрения вопросов, рассматриваемых здесь, представляет период оогенеза животных, так как в это время, согласно схеме (рис. 12), происходит естественное омоложение живых систем. Поэтому остановимся подробнее только на этом периоде. Изучение интенсивности дыхания в ооцитах вьюна показало, что дыхание, рассчитанное на 1 мг белка ооцита, быстро увеличивается в период малого роста, достигает максимума к началу большого роста, а затем снижается (рис. 13).

Изменение интенсивности дыхания, содержания митохондрнального белка и концентрации митохондрий в ооцитах вьюна на разных стадиях оогенеза
Рис. 13. Изменение интенсивности дыхания, содержания митохондрнального белка и концентрации митохондрий в ооцитах вьюна на разных стадиях оогенеза (Озернюк, 1978).
По оси ординат — поглощение О2, мкл*ч-1*мг-1 (1), отношение митохондриальный белок/ общий белок ооцита(2), число митохондрий в 1 мкм3 (3); по оси абсцисс — диаметр ооцита, мм.

Интенсивность анаэробного гликолиза в оогенезе вьюна изменяется сходным образом (Озернюк и др., 1971; Озернюк, 1978). Отличие заключается в том, что максимум интенсивности гликолиза приходится на более позднюю фазу оогенеза по сравнению с максимумом интенсивности дыхания.

Сходные данные, касающиеся изменения интенсивности дыхания в оогенезе, получены для Xenopus laevis (Зотин, 1976) и Brachydanio rerio (Озернюк и др., 1980). Таким образом, в этих работах установлено, что конститутивное уклонение (естественное омоложение живых систем) происходит на узком участке онтогенеза животных: в период малого роста ооцитов. На всех последующих стадиях оогенеза, зародышевого развития и роста организмов происходит только конститутивное приближение живой системы к конечному стационарному состоянию, т. е. старение организма.

Теперь вернемся к вопросу о путях изучения механизма старения и омоложения живых систем. Как говорилось, их следует искать в механизме изменения интенсивности теплопродукции, т. е. в изменении интенсивности дыхания и гликолиза при возрастной эволюции организмов. Здесь будут рассмотрены только вопросы, связанные с изучением механизма изменения интенсивности дыхания, которое вносит наиболее существенный вклад в теплопродукцию организмов.

Как известно, главные пути регуляции клеточного метаболизма связаны, с одной стороны, с изменением количества ферментов, катализирующих те или иные биохимические реакции, с другой — с изменением активности этих ферментов и содержания метаболитов в клетках.

Если речь идет о регуляции дыхания, то изменение количества дыхательных ферментов практически совпадает с изменением числа митохондрий или, точнее говоря, митохондриальных мембран. Регуляция интенсивности дыхания, не связанная с изменением числа митохондрий, может осуществляться в результате изменения физических и химических условий протекания реакций, изменения концентрации субстратов и конечных продуктов реакций, конкуренции ферментов дыхания и гликолиза за субстраты и кофакторы, аллостерической регуляции активности ферментов продуктами метаболизма, изменения свойств различных внутриклеточных мембран и т. д.

Вся эта сложная система регуляций с трудом поддается анализу при конкретном рассмотрении механизма снижения или увеличения интенсивности дыхания во время развития, роста и старения организмов. Однако несколько упростить проблему можно, так как, отвлекаясь от некоторых частных механизмов, можно считать, что базисный уровень дыхания (основной обмен) определяется главным образом концентрацией митохондрий и митохондриальных мембран в клетках. То, что подобное утверждение возможно, показывают некоторые данные, имеющиеся в литературе (Зотин, 1974, 1976; Корниенко, 1979).

Так, Смит (Smith, 1956), суммируя данные разных авторов и собственные наблюдения, пришел к выводу, что снижение интенсивности дыхания животных при увеличении их массы определяется изменением концентрации митохондрий. Интересные данные получены при электронно-микроскопическом подсчете числа митохондрий на единицу площади срезов печени и сердца в процессе старения крыс (Tauchi et al., 1964; Левкова, Трунов, 1970), а также при возрастных изменениях печени людей (Tauchi, Sato, 1968).

Оказалось, что при старении крыс число митохондрий на единицу площади срезов печени и сердца уменьшается в процессе старения. То же самое происходит в печени людей. На срезах печени размером 5000 мкм2 число митохондрий менялось следующим образом: у людей до 49 лет их было 1893, 50—59 лет — 1829, 60—64 лет — 1434, 65—69 лет — 1223 и свыше 70 лет — 1200 (Tauchi, Sato, 1968).

Зависимость интенсивности дыхания от количества митохондрий установлена в нашей лаборатории для таких процессов, как оогенез рыб, регенерация конечностей у аксолотля, голодание планарий и др. (Зотин, 1976). Особенно наглядные материалы получены при изучении оогенеза рыб (Озернюк, 1978; Озернюк и др., 1980).

На рис. 13 представлены данные об изменении интенсивности дыхания, концентрации митохондриального белка и количества митохондрий в единице объема ооцитов разных стадий оогенеза вьюна. Видно, что имеется хорошая корреляция между этими величинами.

Если указанные данные подтвердятся, то центр тяжести изучения механизма старения и омоложения живых систем должен сместиться в сторону изучения механизма роста и воспроизведения митохондрий. Эта проблема, однако, является одной из труднейших проблем современной биологии, так как синтез и транспорт основного числа митохондриальных белков лежит вне митохондрий и определяется такими сложными явлениями, как работа и регуляция ядерного генома, функционирование эндоплазматической сети и т. д.

Таким образом, следствия, вытекающие из термодинамической теории старения, предостерегают от слишком оптимистического отношения к вопросу о возможностях разработки способов регуляции старения и омоложения организмов.

С точки зрения этой теории, серьезное решение проблемы увеличения видовой продолжительности жизни животных и растений возможно будет только после того, как будут решены основные проблемы клеточной биологии, связанные с механизмом регуляции и работы генома, механизма транспорта веществ в клетке, механизма воспроизведения и роста митохондрий.

Н.И. Аринчин, И.А. Аршавский, Г.Д. Бердышев, Н.С. Верхратский, В.М. Дильман, А.И. Зотин, Н.Б. Маньковский, В.Н. Никитин, Б.В. Пугач, В.В. Фролькис, Д.Ф. Чеботарев, Н.М. Эмануэль
Похожие статьи
показать еще
Prev Next