Гипоталамо-гипофизарная регуляция при старении. Аденогипофиз

Наталья 17 Апреля в 0:00 424 0


Гипоталамо-гипофизарная регуляция при старении. Аденогипофиз

Аденогипофиз

Большое внимание уделено возрастным изменениям тропных функций гипофиза и соответствующих функций гипоталамуса.

Соматотропный гормон (СТГ) или соматотропин.

Содержание соматотропинреализующего гормона в ткани гипоталамуса старых крыс значительно меньше, чем у молодых (Pecile et al., 1965). В гипофизе людей и животных содержание СТГ меняется мало, однако обеспеченность организма  соматотропным гормоном (в пересчете на массу тела) уменьшается (Gershberg, 1957; Bowman, 1961).

Результаты изучения секреции и базального уровня СТГ в плазме крови людей и мышей свидетельствуют о неизменности (Dudl et al., 1973; Finch et al., 1977) или некотором снижении их в старости (Finkelstein et al., 1972). Суточная динамика секреции соматотропного гормона у пожилых людей нарушается; исчезает или резко уменьшается ночной пик выделения СТГ (Carlson et al., 1972; Finkelstein et al., 1972).

Выброс соматотропного гормона в ответ на адекватную стимуляцию инсулиновой гипогликемией или вливанием аргинина не меняется (Dudl et al., 1973; Lazarus, Eastman, 1976) или несколько снижается (Laron et al., 1970). Нагрузка глюкозой приводит к нормальному (Dudl et al., 1973) или парадоксальному ответу СТГ (Дильман, 1974).

Соматостатин.

Этот гипоталамический декапептид угнетает секрецию CTГ гипофизом, инсулина и глюкагона — поджелудочной железой. Он продуцируется главным образом нейронами медиобазального гипоталамуса. Содержание его в гипоталамусе мышей при созревании несколько возрастает (Dolais-Kitabgi et al., 1979).

Результаты опытов с повреждением вентромедиального гипоталамуса и одновременным определением содержания соматотропного гормона и инсулина в плазме позволили предположить ослабление соматостатинового механизма в старости (Безруков, Эпштейн, 1977).

Адренокортикотропный гормон (АКТГ) или кортикотропин.

Кортикотропинвысвобождающая активность гипоталамических экстрактов у старых животных снижена (Држевецкая, Серебрякова, 1974; Ставицкая, 1975). Содержание АКТГ в гипофизе старых крыс не изменяется (Ставицкая, 1966) или несколько снижается по сравнению с молодыми (Држевецкая, Серебрякова, 1974).

Базальный уровень и суточный ритм секреции адренокортикотропного гормона в плазме крови людей при старении не меняются (Blichert-Toft, 1975). У крыс отмечено повышение базального уровня АКТГ плазмы (Tang, Philips, 1978). Существенных изменений в базальном уровне кортикостероидов плазмы старых людей и животных не отмечено (Jensen, Blichert-Toft, 1971; Tang, Philips, 1978).

Прямое электрическое раздражение гипоталамуса, болевой или холодовый стресс вызывают значительно менее выраженную активацию коры надпочечников у старых животных по сравнению со взрослыми (Фролькис, 1970; Фролькис и др., 1974). Вместе с тем введение адреналина приводит к более выраженным сдвигам в гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системе у старых животных (Фролькис и др., 1972).

По данным Дильмана (1974) и Ригля (Riegle, 1976), чувствительность гипоталамо-гипофизарных механизмов регуляции адренокортикотропной функции к действию адренокортикостероидов снижается как у людей, так и у животных. Односторонняя адреналэктомия приводит к менее выраженной реакции системы гипоталамус—гипофиз—кора надпочечников у старых крыс (Серебрякова, 1974).

Эффективность гипоталамо-гипофизарного контроля над активностью коры надпочечников людей и животных при старении уменьшается (Дильман, 1974; Фролькис и др., 1974; Riegle, 1976) или не меняется (Romanoff et al., 1969; Britton et al., 1975).

Тиротропный гормон (ТТГ) или тиротропин.

Существуют данные как о повышении (Severinghaus, 1937; Levey, 1963), так и снижении тиротропной активности гипофиза или содержания ТТГ в гипофизе людей и крыс при старении (Panda, Turner, 1967; Валуева, Вержиковская, 1977). Столь же противоречивы данные о содержании тиротропного гормона в плазме крови людей (Mayberry et al., 1971; Ohara et al., 1974; Blichert-Toft, 1975) и грызунов (Валуева, Вержиковская, 1977; Finch et al., 1977).

Уровень тиреоидных гормонов, особенно трийодтиронина, в крови людей с возрастом уменьшается (Rubinstein et al., 1973) или не меняется (Azizi et al., 1975). У крыс отмечены снижение с возрастом общего и связанного тироксина и увеличение отношения свободного и связанного тироксина в пользу первого (Валуева, Вержиковская, 1977; Klug, Adelman, 1979).

Выброс ТТГ в ответ на введение малых доз синтетического тиротропин-рилизинг-фактора (ТРФ) (тиролиберина) несколько больше у старых людей и животных, а при введении больших — меньше или равен таковому у молодых (Ohara et al., 1974; Azizi et al., 1975; Finch et al., 1977; Klug, Adelman, 1979). При двустороннем повреждении вентромедиального гипоталамуса снижение уровня ТТГ в крови у старых крыс несколько больше, чем у взрослых (Безруков, Эпштейн, 1977; Безруков, 1979).

Отметим, что гипофиз становится более чувствительным к механизмам обратной связи: для угнетения секреции тиротропного гормона гипофизом старым животным достаточно ввести меньшую дозу тироксина, чем взрослым (Фролькис и др., 1978б). У старых крыс суживается возможный диапазон реакции щитовидной железы на ТТГ, однако чувствительность железы, определяемая по введению малых доз гормона, в старости растет.

Фактор, угнетающий основной обмен. В последнее время появились данные о наличии в гипофизе специфического фактора, угнетающего основной обмен, содержание которого резко возрастает к старости (Denckla, 1974). Автор полагает, что накопление этого фактора является не только ведущим механизмом ослабления метаболизма, но и причиной нарушения гомеостаза в старости, ведущим фактором старения и смерти.

Гонадотропины.

Одним из наиболее демонстративных признаков старения и старости (особенно у женщин) является прекращение репродуктивной функции, находящейся под контролем гипоталамо-гипофизарного комплекса. В опытах на животных получены противоречивые данные о росте или снижении продукции гонадотропин-либеринов в гипоталамусе при старении (Clemens, Meites, 1971; Баранов и др., 1972; Riegle et al., 1977). Большинство исследователей отмечают нарастание содержания гонадотропинов в гипофизе старых людей и животных (Bahn et al., 1953; Clemens, Meites, 1971; Баранов и др., 1972; Aschheim, 1976).

В плазме крови женщин уровень гонадотропинов постепенно нарастает. Резкое повышение содержания гонадотропинов в циркулирующей крови (особенно уровня фолликулостимулирующего гормона — ФСГ) и исчезновение ритмических колебаний их выброса отмечаются у постменопаузальных женщин (Tsai, Yen, 1971; Reyes et al., 1977). Через 20 лет после наступления менопаузы уровень гонадотропинов снижается (Chakravarti et al., 1976).

У старых мужчин отмечается неизменность (Snyder, 1976) или рост содержания лютеинизирующего гормона (ЛГ) и ФСГ (Vermeulen, 1976). В плазме крови грызунов уровень гонадотропинов при старении снижается (Bronson, Desjardins, 1977; Peluso et al., 1977) или не меняется (Finch et al., 1977). Существуют данные о повышении содержания фолликулостимулирующего гормона и снижении ЛГ в плазме крови старых крыс-самок (McPherson et al., 1977). Уровень циркулирующего пролактина у людей и животных при старении не меняется (Yamaji et al., 1976; Finch et al., 1977; McPherson et al., 1977).

У постменопаузальных женщин отмечено снижение уровня пролактина (Reyes et al., 1977). Введение экзогенного гонадотропинреализующего гормона приводит к адекватному росту содержания гонадотропинов в крови стареющих и старых мышей и крыс (Watkins et al., 1975; Finch et al., 1977; Steger, Peluso, 1979).

По данным различных авторов, чувствительность системы гипоталамус—гипофиз—половые железы к механизмам положительной и отрицательной обратной связи остается неизменной (Wise et al., 1973; Steger, Peluso, 1979), увеличивается (Aschheim, 1976; Pirke et al., 1978) или уменьшается (Дильман, 1974; McPherson et al., 1977).

Базальный уровень гипофизарных гормонов в плазме крови нельзя считать прямым показателем их секреции, на основании его изменений в старости нельзя говорить об активации или угнетении функции аденогипофиза.

Содержание гипофизарных гормонов во многом определяется интенсивностью процессов их распада, которые могут существенно изменяться в процессе старения. При старении развиваются неравномерные изменения в разных звеньях гипоталамо-гипофизарно-эндокринной системы. Они характеризуются, с одной стороны, нарастающим ограничением функции, с другой — мобилизацией адаптационно-регуляторных механизмов.

При старении может падать возможный диапазон реакции эндокринных желез, но растет их чувствительность к действию тройных гормонов.

Это показано на примере действия ТТГ на секрецию тироксина, кортикотропина на секрецию альдостерона и глюкокортикоидов (Свечникова, Беккер, 1970; Валуева, Вержиковская, 1977; Фролькис и др., 1978б; Магдич, 1979).

Данные об изменении в процессе старения положительных и отрицательных обратных связей противоречивы: по мнению одних, чувствительность гипоталамуса к гормонам в старости растет, других падает, третьих — неодинаково изменяется в одной и той же структуре к разным гормонам, разных структур к одному и тому же гормону.

Вследствие этой разнородности восприятия обратной информации возникает несоответствие между осуществлением целостной функции гипоталамуса и реакцией на нее периферии. Вместе с тем неравномерные изменения в гипоталамо-гипофизарной регуляции способствуют сохранению гомеостаза в условиях сокращения его надежности.

Некоторые электрофизиологические характеристики

Данные о прямых функциональных изменениях отдельных ядер гипоталамуса немногочисленны. Чаще всего выводы о роли гипоталамуса в процессах старения были сделаны на основании сведений об изменении гипофизарной секреции гормонов, клинико-физиологических сопоставлений. Фоновая биоэлектрическая активность ядер гипоталамуса при старении описана недостаточно полно.

Приводятся данные визуального анализа электрограмм гипоталамуса, свидетельствующие о некотором замедлении фоновой активности в переднем, латеральном и заднем гипоталамусе старых кроликов (Фролькис и др., 1972). При старении наступают не только неравномерные, но и разнонаправленные изменения важнейших функциональных параметров отдельных ядер гипоталамуса.

Так, электровозбудимость различных ядер гипоталамуса при старении меняется неодинаково: возбудимость одних снижается (среднелатеральный гипоталамус), других растет (ядра передне- и заднемедиального гипоталамуса), третьих не меняется (некоторые участки преоптической области и переднего гипоталамуса) (Фролькис, Безруков, 1971; Безруков, 1979). Можно полагать, что подобная направленность сдвигов приводит к нарушению функциональных взаимосвязей между отдельными ядрами гипоталамуса.

В опытах с регистрацией активности нейрональных единиц отмечено снижение чувствительности к эстрадиолу нейронов преоптической области и аркуатного ядра стареющих, крыс-самок с сохранившейся циклической активностью яичников (Бабичев, 1973). По данным Кратина и Пропп (1963), введение эстрадиола пропионата оказывает активирующие влияния на электрограмму гипоталамуса старых кроликов и тормозные — у взрослых.

Влияние на вегетативные показатели

Гипоталамус оказывает выраженное влияние на целый ряд вегетативных показателей — деятельность сердца и сосудов, внешнее дыхание, желудочно-кишечный тракт, деятельность пищеварительных желез. В старости влияния различных ядер гипоталамуса на гемодинамику и внешнее дыхание меняются неодинаково.

Электрические пороги возникновения соответствующих вегетативных сдвигов для большей части переднемедиальной и заднемедиальной группы ядер старых кроликов (42—54 мес) становятся меньше, а среднелатерального гипоталамуса больше, чем у взрослых, 12—18-месячных животных (рис. 62, А) (Фролькис, Безруков, 1971; Безруков, 1979).

Электрические пороги (в мкА) прессорных влияний при раздражении различных областей и ядер гипоталамуса (А) и прессорные реакции АД (в мм рт. ст.) при внутригипоталамической микроинъекции 1 нг адреналина (Б) и ацетилхолина (В) у взрослых (белые столбики) и старых (заштрихованные столбики) кроликов
Рис. 62. Электрические пороги (в мкА) прессорных влияний при раздражении различных областей и ядер гипоталамуса (А) и прессорные реакции АД (в мм рт. ст.) при внутригипоталамической микроинъекции 1 нг адреналина (Б) и ацетилхолина (В) у взрослых (белые столбики) и старых (заштрихованные столбики) кроликов.
1,2,3 — передний, латеральный и задний отделы гипоталамуса; 4, 5 — ростральный и каудальный участки супраоптического ядра; 6 — медиальное преоптическое поле; 7 — переднее гипоталамическое ядро.



Сдвиги в гемодинамике, дыхании при раздражении различных структур гипоталамуса направлены на вегетативное обеспечение различных поведенческих реакций, механизмов гомеостаза. Неравномерные изменения возбудимости этих структур приводят к существенным возрастным различиям в вегетативном обеспечении различных реакций организма.

В то же время у старых животных внутригипоталамическое введение минимальных количеств адреналина и ацетилхолина оказалось более эффективным, чем у взрослых животных: надпороговые реакции АД и дыхания у первых развивались в 1.5—2.5 раза чаще и были более выраженными (рис. 62, Б, В) (Фролькис, Безруков, 1971; Безруков, 1974).

Этот рост чувствительности гипоталамических структур к катехоламинам и ацетилхолину может иметь определенное адаптивное значение в условиях возрастных изменений обмена медиаторов. Гипоталамическиё механизмы регуляции кровообращения становятся менее надежными.

При электростимуляции различных отделов гипоталамуса в острых опытах у старых животных раньше, чем у взрослых, обнаруживается нарушение взаимоотношений между силой раздражения и величиной гемодинамического эффекта; у них чаще отмечаются различные нарушения сердечного ритма (Фролькис, Безруков, 1971).

Длительное, многодневное раздражение гипоталамуса приводит к более выраженным нарушениям гемодинамики, сократительной способности миокарда, к развитию более выраженной артериальной гипертензии, к более частому возникновению очагов некроза в миокарде у старых кроликов (Рушкевич, 1980). В гипоталамической области находятся «центры» голода и аппетита. Выраженные влияния гипоталамус оказывает на деятельность желудочно-кишечного тракта, пищеварительных желез, углеводно-жировой и белковый обмен.

С возрастным ухудшением деятельности гипоталамуса связывают как снижение, так и повышение потребления пищи в старости, как похудание, так и ожирение пожилых и старых людей (Groen, 1959; Дильман, 1974). Отмечено замедленное приспособление более старых животных к новым пищевым рационам (Kennedy, 1967). О возрастном ухудшении деятельности «центров аппетита и голода» свидетельствует бблыпая эффективность прелюдина у старых крыс (Verzar, 1963).

Существуют данные о сохранности механизмов срочной регуляции потребления пищи и воды в старости (Jakubczak, 1978). Двустороннее электролитическое повреждение «центров насыщения» в вентромедиальном отделе гипоталамуса приводит (рис. 63, А, В), с одной стороны, к одинаковому или несколько более выраженному увеличению потребления пищи старыми животными, с другой — степень развивающегося при этом ожирения у них значительно меньше (Безруков, Эпштейн, 1977; Безруков, 1979).

Доказана функциональная реципрокность вентромедиального и латерального отделов гипоталамуса, а также участие латерального отдела гипоталамуса в активирующих влияниях на бета-клетки островкового аппарата поджелудочной железы и выброс инсулина.

Оказалось, что повреждение вентромедиального отдела гипоталамуса (в результате чего латеральный отдел гипоталамуса высвобождается из-под тормозящих влияний вентромедиального отдела) приводит к значительно менее выраженному росту инсулина в крови старых крыс по сравнению со взрослыми (рис. 63, В) (Безруков, Эпштейн, 1977).

Особенности изменений массы тела (в %, А), суточного потребления пищи (в г, Б) и уровня инсулина в плазме (в мкЕД/мл, В) у взрослых (прерывистая линия) и старых (сплошная линия) крыс в различные сроки после электролитического повреждения вентромедиальных ядер гипоталамус
Рис. 63. Особенности изменений массы тела (в %, А), суточного потребления пищи (в г, Б) и уровня инсулина в плазме (в мкЕД/мл, В) у взрослых (прерывистая линия) и старых (сплошная линия) крыс в различные сроки после электролитического повреждения вентромедиальных ядер гипоталамус
По оси абсцисс — время, мес.


Можно предполагать, что это связано с ослаблением гипоталамического контроля над инсулярным аппаратом поджелудочной железы, осуществляемого по блуждающим нервам, с ослаблением в старости гипоталамического контроля над энергетическим гомеостазом, с неодинаковыми изменениями в различных функциях конкретных структур гипоталамуса.

Влияние на биосинтез нуклеиновых кислот и активность некоторых ферментов

В последние годы получены прямые экспериментальные данные о том, что первичные возрастные изменения в гипоталамических механизмах регуляции могут приводить к изменению в генетическом аппарате клеток, ограничивая потенциальные возможности биосинтеза белка в клетках в старости. Так, показано, что однократное кратковременное электрическое раздражение гипоталамуса приводит к активации синтеза некоторых фракций РНК и индукции ряда белков-ферментов (Фролькис и др., 1974, 1978а; Бердышев и др., 1978).

Вместе с тем активация биосинтеза белка у старых крыс наступает позже и выражена меньше, чем у взрослых, а в ряде случаев стимуляция гипоталамуса приводит не к активации, а к подавлению синтеза ферментов и различных фракций РНК (рис. 64, А, Б) (Фролькис и др., 1974). Выраженные возрастные отличия отмечаются при длительных воздействиях, при повторной активации системы гипоталамус—гипофиз—кора надпочечников.

Феномен «истощения» индуктивного синтеза ряда ферментов и синтеза фракций РНК цри длительном введении АКТГ и гидрокортизона развивался быстрее у старых животных. Особенно стремительно феномен «истощения» развивался при длительном раздражении вентромедиального отдела гипоталамуса старых животных (рис. 64, В, Г) (Фролькис и др., 1978а).

Возрастные особенности влияния однократного (А, Б) к многократного (В, Г) раздражения вентромедиальных ядер гипоталамуса на индуктивный синтез ферментов у взрослых (А, В) и старых (Б, Г) крыс
Рис. 64. Возрастные особенности влияния однократного (А, Б) к многократного (В, Г) раздражения вентромедиальных ядер гипоталамуса на индуктивный синтез ферментов у взрослых (А, В) и старых (Б, Г) крыс.
По оси ординат — активность фермента, % (за 100% принята активность фермента у контрольных, ложнооперированных животных); по оси абсцисс на А и В — время после однократного раздражения, ч , на В и Г — дни стимуляции. 1 — фруктозо-1,6-дифосфатаза, 2 — глюкозо-6-фосфатаза, 3 — тирозин-аминотрансфераза, 4 — триптофан-пирролаза.


На основании этих исследований был сделан вывод о том, что в естественных условиях деятельности организма возникают ситуации, когда периферические органы-мишени еще могут отвечать на стимуляцию адекватной активацией биосинтеза белка, а центральные, в частности гипоталамические, механизмы не могут реализовать эти возможности.

Доказано, что гипоталамус по прямым нервным и нейрогормональным путям оказывает выраженное и дифференцированное влияние на процессы глюконеогенеза и гликогенолиза, на активность ферментов, катализирующих эти процессы (Шанытина, Парфенова, 1976; Shimazu et al., 1978).

При электрическом раздражении вентромедиального и латерального гипоталамуса отмечен значительно менее выраженный и кратковременный стимулирующий эффект соответственно на активность гликогенфосфорилазы и синтетазы печени у старых, 24-месячных, крыс по сравнению с молодыми, 2-месячными животными (Shimazu et al., 1978).

Можно предполагать, что изменение гипоталамогипофизарного контроля над активностью генетического аппарата, биосинтезом белка является одним из ведущих гипоталамических механизмов старения целостного организма. Благодаря ему ограничивается пластическое обеспечение функции при напряженной деятельности, и это может стать молекулярной основой ее недостаточности.

Механизмы адаптации

Изменения структуры, метаболизма и функций гипоталамуса приводят к существенному ухудшению механизмов адаптации. Вследствие возрастных изменений в «центре терморегуляции» способность регулировать температуру тела при охлаждении и перегревании в старости существенно снижается как у людей, так и у животных (Verzar, 1963; Segall, Timiras, 1975; Clark, Lipton, 1981).

Охлаждение вызывает более значительное снижение температуры у старых. Восстановление температуры тела после переохлаждения или перегревания более длительно у стариков. Изменяется соотношение различных механизмов терморегуляции (физической, химической). Выше уже указывалось, что в старости ухудшаются перестройка, приспособление к новым пищевым режимам и диетам. Старые животные становятся более «привередливыми» и чувствительными к факторам, ухудшающим вкусовые качества пищи (Jakubczak, 1977).

Важной формой приспособления организма к среде является общий адаптационный синдром, возникающий при стрессовых ситуациях, стрессорных воздействиях. К настоящему времени собран большой фактический материал, подтверждающий, что у людей и животных запуск системных изменений происходит при участии гипоталамуса.

Возрастные изменения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы приводят к тому, что в старости существенно изменяется реакция организма на стрессорные воздействия самого различного характера: болевой и холодовый стресс, стресс обездвиживания, введение адреналина или вазопрессина, стимуляцию различных структур лимбической системы (Samorajski et al., 1971; Фролькис и др., 1972; Кааск et al., 1975; Riegle, 1976). Как правило, отмечается снижение адаптационных возможностей стареющего организма, снижение способности переносить стрессорные (особенно длительные, повторные, субмаксимальные) воздействия.

Обращает на себя внимание, что при действии рефлекторных раздражителей проявления стресса более выражены у молодых и зрелых животных, а при действии ряда гуморальных — у старых. Известно, что в определенной фазе общего адаптационного синдрома развивается резистентность к повреждающим факторам. У старых животных это «защитное» действие общего адаптационного синдрома ослаблено.

Таким образом, при старении в гипоталамо-гипофизарной системе происходят существенные морфологические, метаболические и функциональные взаимозависимые и взаимосвязанные изменения. Так, например, наиболее выраженные морфологические изменения среди ядер гипоталамуса отмечаются в центрах регуляции репродуктивной функции.

В свою очередь возрастные сдвиги в репродуктивной системе приводят к изменению гормонального фона организма, что ведет к компенсаторным изменениям в гипоталамо-гипофизарной регуляции половых желез. Существенные изменения происходят в медиаторном обмене в гипоталамусе — в первую очередь в обмене катехоламинов.

Учитывая огромную роль моноаминергических нейронов гипоталамуса в регуляции деятельности аденогипофиза (Weiner, Ganong, 1978), совершенно очевидно, что изменения обмена нррадреналина и дофамина в гипоталамусе приводят к нарушениям регуляции репродуктивной, терморегуляторной и других функций организма.

Существуют различные представления о направленности возрастных изменений функций гипоталамуса в процессе старения. По мнению одних исследователей, с возрастом происходит активация гипоталамических механизмов регуляции, по мнению других — их угасание.

Представленный фактический материал свидетельствует о том, что функциональные и морфологические изменения различных структур гипоталамуса развиваются разнонаправленно. Это приводит к тому, что одни гипоталамические регуляторные механизмы активируются, другие подавляются, и это находит свое отражение в возрастных сдвигах регуляции гомеостаза, протекания сложных адаптивных реакций.

В связи с подобной разнонаправленностью функциональных и структурных изменений наступает разрегулирование гипоталамуса как интегральной регуляторной системы, снижение надежности его работы (Фролькис, Безруков, 1979). Именно это разрегулирование становится ведущим гипоталамическим механизмом старения. В его формировании велика роль «гипоталамической дезинформации» — неадекватных реакций гипоталамуса на информацию, поступающую из внутренней среды организма (Фролькис, 1970).

Разрегулирование и гипоталамическая дезинформация становятся на определенном этапе важнейшим механизмом старения целостного организма, они нарушают главное — интеграцию гомеостатических реакций, достижение единого общесистемного приспособительного эффекта.

Н.И. Аринчин, И.А. Аршавский, Г.Д. Бердышев, Н.С. Верхратский, В.М. Дильман, А.И. Зотин, Н.Б. Маньковский, В.Н. Никитин, Б.В. Пугач, В.В. Фролькис, Д.Ф. Чеботарев, Н.М. Эмануэль
Похожие статьи
показать еще
Prev Next